Изониазид: лечение туберкулеза
Изониазид относится к основным противотуберкулезным препаратам первого ряда и его можно назвать самым лучшим противотуберкулезным средством; он - неотъемлемая часть любого курса лечения (кроме случаев устойчивости возбудителя к изониазиду). Препарат недорог, легко синтезируется, широко доступен, действует исключительно на микобактерий и хорошо переносится (побочные эффекты проявляются лишь в 5% случаев).
Механизм действия. Изониазид водорастворим, его небольшие молекулы легко проникают в клетки. Механизм действия препарата изучен плохо. Считается, что активный метаболит изониазида, образующийся под действием бактериальной каталазы-пероксилазы, подавляет синтез миколовых кислот клеточной стенки микобактерий. Независимо от расположения возбудителей (внутри- или внеклеточно) на медленнорастущих микобактерий изониазид оказывает бактериостатическое, а на быстрорастущих микобактерий - бактерицидное действие. МПК изониазида при инфекции, вызванной дикими ("нелеченными") штаммами Mycobacterium tuberculosis , составляет менее 0,1 мкг/мл, для Mycobacterium kansasii - от 0,5 до 2,0 мкг/мл, а для других микобактерий значительно выше.
Фармакокинетика. Как при в/м введении, так и при приеме внутрь изониазид быстро поступает в кровоток. При приеме внутрь 300 мг препарата максимальная сывороточная концентрация обычно составляет 3-5 мкг/мл. Изониазид легко проникает в ткани и достигает терапевтической концентрации в сыворотке, СМЖ и очагах поражения, в том числе в гранулемах. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования и гидролиза. Активность ацетилирующих ферментов - наследуемый признак. Метаболиты изониазида выводятся с мочой. При лечении туберкулеза по схеме ежедневного приема суточная доза изониазида обычно составляет 5 мг/кг взрослым и 10-20 мг/кг детям. Максимальная суточная доза в обоих случаях - 300 мг. При прерывистом приеме препарата (2-3 раза в неделю, обычно в условиях стационара) максимальная суточная доза составляет 900 мг. Даже при умеренной и тяжелой почечной недостаточности взрослым редко назначают менее 200 мг/сут.
Побочные эффекты ( табл. 170.3 ). Изониазид вызывает гепатит и нейропатии . Реже встречаются другие побочные эффекты: сыпь (2%), лихорадка (1,2%), анемия , угри , боль в суставах , волчаночный синдром , неврит зрительного нерва , эпилептические припадки и психические расстройства .
Гепатит возникает как идиосинкразическая реакция. Риск заболевания повышается с возрастом: до 35 лет - 0,3%, до 50 лет - 1,2%, старше 50 лет - 2,3%. Кроме того, риск гепатита возрастает при ежедневном употреблении алкоголя , одновременном приеме изониазида и рифампицина , а также у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов. Сообщалось, что смертность составляет 6-12%. Однако реальная опасность не столь велика: опубликованные данные относятся к больным из группы риска, которые, несмотря на появление симптомов осложнения, продолжали прием препарата, причем контроль за биохимическими показателями функции печени отсутствовал. При высоком риске гепатита необходимо следить за активностью печеночных ферментов, а при первых признаках заболевания - прекратить прием препарата. Согласно рекомендации Американского торакального общества изониазид с профилактической целью можно назначать лицам старше 35 лет лишь при нормальной активности АсАТ и АлАТ в сыворотке; лабораторные показатели следует контролировать ежемесячно. Однако существуют возражения против такого шаблонного подхода. Определение активности АсАТ и АлАТ , безусловно, показано при появлении симптомов гепатита ( потеря аппетита , тошнота , рвота и гриппоподобный синдром , проявляющийся лихорадкой и миалгией ). Прием препарата прекращают, дальнейшую тактику лечения определяют после выяснения природы симптомов. Даже в отсутствие симптомов гепатита Американское торакальное общество рекомендует прекратить прием изониазида, если активность АсАТ и АлАТ в сыворотке больных, относящихся к группе риска, повышается до 150-200 МЕ/л, то есть в 3-5 раз выше нормы. При соблюдении этих рекомендаций смертность от лекарственного гепатита составляет только 14 на 100000 больных, принимавших изониазид. В 12% случаев изониазид вызывает преходящее повышение активности АсАТ в сыворотке без нарушений функции печени. Прием препарата прекращают, если:
- активность АсАТ долгое время остается повышенной;
- активность АсАТ в 5 раз выше нормы или
- появляются симптомы гепатита .
Нейропатия развивается в 2-20% случаев в зависимости от дозы изониазида. Вероятная причина этого осложнения - влияние препарата на обмен витамина В6 . Назначение пиридоксина , 10-50 мг/сут, снижает риск нейропатии до 0,2%.
Как показали исследования, при аллергии к изониазиду часто удается провести десенсибилизацию.
Устойчивость возбудителей. Штаммы Mycobacterium tuberculosis , устойчивые к изониазиду, образуются спонтанно с вероятностью 1 на 100000-1000000. Установлены молекулярные механизмы устойчивости микобактерий к этому препарату. Практически у всех устойчивых штаммов обнаружены мутации гена katG , ответственного за синтез каталазы-пероксидазы , либо двухгенного локуса, названного inhA . Миссенс-мутации или делеции гена katG сопровождаются снижением каталазной и пероксидазной активности бактериальной клетки.
Среди уроженцев США у 7% нелеченных больных наблюдается первичная устойчивость возбудителя к изониазиду, а среди некоторых групп иммигрантов этот показатель значительно выше.
