Рифабутин: лечение туберкулеза
Рифабутин - полусинтетический антибиотик, спиропиперидиновое производное рифамицина. По некоторым свойствам, в том числе и по действию на Mycobacterium tuberculosis , он сходен с рифампицином . Рифабутин действует на ряд штаммов Mycobacterium tuberculosis , устойчивых к рифампицину , обладает большей активностью в отношении Mycobacterium avium-intracellulare и других атипичных микобактерий . Рифабутин считается препаратом выбора для профилактики диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare , и лечения туберкулеза , вызванного устойчивыми штаммами. Поскольку при исследованиях на животных и in vitro у рифабутина отмечена более высокая противотуберкулезная активность, чем у рифампицина , проводилась сравнительная оценка этих препаратов в клинике. Кооперированное испытание, в котором впервые выявленные больные туберкулезом легких в течение 6 мес получали изониазид (в первые 2 мес еще пиразинамид с этамбутолом ) в комбинации с рифампицином (600 мг/сут) или рифабутином (150 мг/сут), показало, что оба препарата одинаково эффективны и хорошо переносятся. ВИЧ-инфицированным , принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ, предпочитают назначать рифабутин.
Механизм действия. Считается, что по механизму антимикобактериального действия рифабутин сходен с рифампицином . У Escherichia coli и Bacillus subtilis рифабутин, как и рифампицин , подавляет РНК-полимеразу.
Фармакокинетика. Фармакокинетика рифабутина и рифампицина существенно различается. Рифабутин быстро всасывается, при приеме внутрь 300 мг препарата максимальная сывороточная концентрация (0,35 мкг/мл) достигается в течение 2-4 ч. Благодаря липофильным свойствам рифабутин очень легко проникает в ткани, и содержание препарата в них в 5-10 раз выше, чем в сыворотке. У ВИЧ-инфицированных , страдающих менингитом , концентрация рифабутина в СМЖ составляет 30-70% от сывороточной. Метаболизм препарата в печени и выведение его почками происходит медленно; Т1/2 = 45 ч, что значительно больше, чем у рифампицина (3-5 ч).
Кларитромицин (но не азитромицин ) и флуконазол блокируют метаболизм рифабутина в печени, что приводит к повышению его сывороточной концентрации.
При приеме рифабутина внутрь во время еды скорость его всасывания снижается, однако степень всасывания остается прежней. Пожилым людям, а также больным с нарушениями функции печени и почек в большинстве случаев назначают обычные дозы.
Побочные эффекты. Побочные эффекты рифабутина зависят от дозы и чаще всего наблюдаются при суточной дозе более 300 мг. Осложнения, из-за которых препарат пришлось отменить, отмечены у 16% больных (при приеме плацебо - у 8%). Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения , иногда сыпь , лихорадка , головная боль , астения , боль в груди , миалгия и бессонница . Как и при приеме рифампицина , в большинстве случаев меняется цвет биологических жидкостей, в частности моча становится коричневато-оранжевой . Реже наблюдаются гриппоподобный синдром , лекарственный гепатит , псевдомембранозный колит и изменение окраски кожи . При приеме рифабутина в дозе 450 или 600 мг/сут в комбинации с кларитромицином может развиться иридоциклит (до 40% случаев). Иногда появляются гиперпигментация , полиартралгия и миалгия , исчезающие при отмене препарата. Возможны нейтропения , лейкопения , тромбоцитопения и повышение активности печеночных ферментов. Рифабутин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, хотя и в меньшей степени, чем рифампицин . Он ускоряет метаболизм антикоагулянтов , хинидина , пероральных контрацептивов , производных сульфанилмочевины , дапсона , наркотических и ненаркотических анальгетиков , глюкокортикоидов , кларитромицина , зидовудина и сердечных гликозидов .
Устойчивость возбудителей. Устойчивость микобактерий к рифабутину развивается по тому же механизму, что и к рифампицину , - в результате спонтанных точечных мутаций гена rроВ . Однако из 14 известных мутантных аллелей высокую степень устойчивости к препарату определяют лишь 9, а остальные 5 приводят к небольшим изменениям МПК рифабутина (в пределах 0,5 мкг/мл).
Рифабутин эффективен по отношению как к чувствительным штаммам Mycobacterium tuberculosis ( МПК меньше 0,06 мкг/мл), так и к умеренно устойчивым штаммам ( МПК меньше 0,5 мкг/мл).
Таким образом, рифабутин подавляет приблизительно четверть устойчивых к рифампицину штаммов Mycobacterium tuberculosis .
