Зидовудин

Зидовудин в БД лекарств

Зидовудин - первый ингибитор обратной транскриптазы, одобренный для применения при ВИЧ-инфекции. Сначала этот препарат назначался в высоких дозах (более 1 г/сут внутрь или в/в), что приводило к yгнетению кроветворения, развитию нейтропении и тяжелой анемии . В настоящее время зидовудин назначается в дозе 400-600 мг/сут внутрь или в/в, это не снижает его терапевтическое действие, но уменьшает риск побочного ( табл. 19.5 ).

Единого мнения об оптимальных сроках начала лечения зидовудином нет. В настоящее время этот препарат назначают всем ВИЧ-инфицированным, у которых число лимфоцитов CD4 в крови ниже 500 (мкл в степени -1) независимо от наличия симптомов, и всем больным СПИДом. Многочисленные исследования показали, что применение зидовудина замедляет развитие СПИДа у ВИЧ-инфицированных и позволяет продлить жизнь больным СПИДом. Основные побочные эффекты зидовудина - анемия и нейтропения - обычно обратимы. Длительное лечение зидовудином может привести к миопатии , для которой характерны слабость проксимальных мышц и повышение активности креатинфосфокиназы. При длительном применении противовирусный эффект зидовудина нередко снижается. Однако клиническое значение устойчивости ВИЧ к препарату пока не установлено, поскольку снижение эффективности зидовудина приводит к резкому ухудшению состояния далеко не у всех больных. Устойчивость ВИЧ к зидовудину развивается в течение 6-8 мес лечения этим препаратом.

При появлении устойчивости к зидовудину обычно эффективны диданозин и зальцитабин . Другие азидонуклеозиды , например экспериментальный препарат азидоуридин , неэффективны. Зарегистрирован случай заражения устойчивым к зидовудину штаммом ВИЧ.

Зидовудин метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой , при подавлении этого процесса его уровень в сыворотке повышается. Хинин на метаболизм зидовудина не влияет; относительно хлорохина, примахина и мефлохина данных нет. Зидовудин подавляет антипротозойную активность пириметамина , однако не установлено, в какой мере это сказывается на эффективности профилактики и лечения малярии .

Зидовудин (азидотимидин) действует на ВИЧ-1 и ВИЧ-2 . Активный метаболит зидовудина - зидовудинтрифосфат служит конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат чаще всего принимают внутрь, хотя зидовудин выпускается и для в/в введения.

Т1/2 в плазме составляет около 1 ч; 90% препарата выводится почками - в основном в виде глюкуронида.

В 1987 г. в ходе крупного клинического испытания показано, что зидовудин увеличивает продолжительность жизни больных СПИДом и уменьшает частоту и тяжесть оппортунистических инфекций . Позже была показана эффективность зидовудина и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции , в том числе на стадии появления первых симптомов и у бессимптомных больных с числом лимфоцитов CD4 меньше 500 в мкл. Впрочем, вопрос о том, когда следует начинать лечение зидовудином (при бессимптомной инфекции или при появлении симптомов), остается нерешенным.

Проведенные позже исследования показали, что при монотерапии этот препарат несколько менее эффективен, чем в комбинации с другими антиретровирусными препаратами . В другом исследовании зидовудин назначали ВИЧ-инфицированным беременным (срок беременности 14-34 нед; число лимфоцитов CD4 больше 200 в мкл), которые до того принимали антиретровирусные препараты менее 6 мес. Показано, что по сравнению с контрольной группой ВИЧ-1 передавался плоду на 66% реже. В этом исследовании зидовудин вводили также новорожденным во время родов и затем в течение 6 нед после рождения.

При СПИДе монотерапия зидовудином эффективна в течение короткого времени, как правило - не более 12-18 мес. Причина этого точно не установлена, но штаммы ВИЧ-1 от больных СПИДом , получавших зидовудин более 6 мес, очень часто проявляют устойчивость к препарату. У бессимптомных больных и при первых симптомах СПИДа устойчивость к зидовудину отмечается реже. Появление устойчивости вызвано заменами аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ в результате мутаций в кодонах 41, 67, 70, 215 и 219.

Различные комбинации зидовудина с другими препаратами предназначены в том числе и для борьбы с возникновением устойчивых штаммов ВИЧ .

Зидовудин чаще всего назначают в дозе 200 мг внутрь каждые 8 ч. Сравнительные исследования показали, что в дозе 500-600 мг/сут препарат столь же эффективен, как и в ранее рекомендованных более высоких дозах, но при этом менее токсичен. Основное побочное действие зидовудина - угнетение кроветворения (обычно наблюдаются анемия и нейтропения ) - встречается чаще на поздних стадиях ВИЧ-инфекции . Кроме того, при приеме зидовудина отмечаются тошнота , головная боль и недомогание , реже - дилатационная кардиомиопатия и миопатия .

При лечении зидовудином и другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы описаны также случаи жировой дистрофии печени и лактацидоза .

Ссылки:

Все ссылки