Туберкулез: патогенез и иммунитет, общие сведения
Взаимодействие Mycobacterium tuberculosis с организмом человека начинается при попадании возбудителя в легкие. Хотя большинство микобактерий задерживается в верхних дыхательных путях и удаляется мерцательным эпителием, некоторые из них (как правило, менее 10%) достигают альвеол. Там микобактерии захватываются альвеолярными макрофагами. События, которые происходят дальше (макрофаги либо сдерживают размножение микобактерий, либо нет), определяются соотношением между бактерицидной активностью макрофагов и вирулентностью микобактерий.
Немаловажную роль здесь играет липидный состав клеточной стенки микобактерий, обеспечивающий устойчивость к комплементу и свободным радикалам фагоцитов . Имеет значение и количество микобактерий, попавших в легкие.
Полагают, что существует и врожденная устойчивость к Mycobacterium tuberculosis , о чем свидетельствуют различия в заболеваемости туберкулезом среди разных народов. Установлено, что у мышей устойчивость к БЦЖ определяется геном BCG . Кодируемый этим геном белок Nramp (Natural resistance associated macrophage protein) , очевидно, регулирует бактерицидные свойства макрофагов в отношении возбудителей туберкулеза. Аналогичный белок найден и у человека.
Итак, макрофаги либо подавляют процесс размножения микобактерий благодаря выработке протеаз и цитокинов , либо им это не удается, и микобактерий начинают размножаться. В последнем случае наблюдаются гибель и лизис макрофагов. Моноциты , выходящие из кровотока под влиянием факторов хемотаксиса , захватывают освобождаемые из разрушенных макрофагов микобактерий. Этот начальный этап взаимодействия микобактерий с макроорганизмом, как правило, протекает бессимптомно.
Через 2-4 нед после заражения начинается следующий этап взаимодействия микобактерий с макроорганизмом. При этом наблюдаются два процесса - реакция повреждения ткани и реакция активации макрофагов.
Реакция повреждения ткани развивается по типу аллергической реакции замедленного типа на антигены бактериальной клетки и приводит к разрушению неактивированных макрофагов, содержащих микобактерий.
Реакция активации макрофагов сводится к приобретению макрофагами способности убивать и разрушать микобактерий, то есть к развитию клеточного иммунитета . Обе реакции способны затормозить размножение микобактерий. Тем не менее от соотношения между ними зависит форма развития туберкулезной инфекции.
С развитием иммунитета и накоплением в первичном очаге большого количества активированных макрофагов формируется туберкулезная гранулема . Гранулемы состоят из лимфоцитов и активированных макрофагов, то есть эпителиоидных и гигантских клеток . Сначала реакция повреждения ткани представляет собой единственный заслон для размножения микобактерий. Запускаемая различными компонентами самих микобактерий, эта реакция сопровождается не только разрушением макрофагов, но и развитием в центре гранулемы казеозного некроза . При этом возбудитель может сохранить жизнеспособность, но из-за низкого рН, недостатка кислорода и других необходимых веществ его размножение подавляется. С этого момента некоторые гранулемы подвергаются фиброзу и обызвествлению, в то время как другие прогрессируют.
Далее ведущую роль приобретает реакция активации макрофагов. У большинства инфицированных постепенно развивается клеточный иммунитет : альвеолярные макрофаги представляют бактериальные антигены Т-лимфоцитам, и те начинают вырабатывать интерферон гамма и другие цитокины , активирующие макрофаги . Активированные макрофаги скапливаются вокруг центральной части гранулемы и уничтожают высвобождающихся оттуда микобактерий, не вызывая дальнейшего разрушения тканей. Некротические массы в центре гранулемы внешне напоминают творог, отсюда и название - казеозный некроз (лат. caseus - сыр). Даже в случае заживления гранулемы микобактерии, находящиеся в некротических массах или в цитоплазме макрофагов, могут годами (и даже на протяжении всей жизни человека) оставаться жизнеспособными. Такие "зажившие" очаги в легочной паренхиме и прикорневых лимфоузлах могут в дальнейшем подвергаться обызвествлению, образуя комплекс Ранке .
Изредка, когда реакция активации макрофагов недостаточна, единственным способом сдержать размножение микобактерий остается усиление реакции повреждения ткани. Очаг поражения расширяется, захватывая окружающие ткани. Казеозные массы, расположенные в центре гранулемы, расплавляются. Стенки бронхов и сосудов также вовлекаются в патологический процесс и разрушаются. В ткани легкого формируются полости - каверны . Жидкие казеозные массы, содержащие большое количество возбудителя, изливаются в просвет бронхов. Микобактерии бурно размножаются в кавернах и, если попадают в дыхательные пути, вместе с мокротой выделяются во внешнюю среду.
На ранних стадиях заболевания микобактерии вместе с макрофагами обычно попадают в регионарные лимфоузлы, а оттуда разносятся в различные органы. В любом из них могут образоваться очаги, претерпевающие такие же последовательные изменения, как и очаги в легких. Однако большинство из них склонны к самостоятельному заживлению. У детей младшего возраста с отсутствующей врожденной устойчивостью к Mycobacterium tuberculosis гематогенная диссеминация инфекции может привести к милиарному туберкулезу и туберкулезному менингиту , угрожая жизни.
В то время как клеточный иммунитет обеспечивает некоторую защиту в отношении Mycobacterium tuberculosis , гуморальный иммунитет бездействует. В иммунном ответе главная роль принадлежит двум видам клеток - макрофагам , фагоцитирующим микобактерии , и Т-лимфоцитам , продуцирующим цитокины .
После заражения Mycobacterium tuberculosis альвеолярные макрофаги выделяют ряд цитокинов: ИЛ-1 (вызывает лихорадочную реакцию ), ИЛ-6 (вызывает гиперглобулинемию ) и ФНОальфа (вызывает гибель микобактерий , формирование гранулем и ряд общих симптомов, в том числе лихорадку и похудание ). Макрофаги расщепляют антигены и представляют их Т-лимфоцитам . В результате начинается пролиферация лимфоцитов CD4 , играющих важнейшую роль в защите от Mycobacterium tuberculosis . Именно изменениями числа и свойств лимфоцитов CD4 обусловлено неконтролируемое размножение возбудителей туберкулеза у ВИЧ-инфицированных . Лимфоциты CD4 служат источником интерферона гамма , который, по-видимому, стимулирует макрофаги к выработке ФНОальфа и 1,25(OH)2D3 (оба вещества подавляют размножение микобактерий). Под действием интерферона гамма и ФНОальфа макрофаги начинают высвобождать окись азота - вещество, во многом определяющее их бактерицидные свойства.
Две субпопуляции лимфоцитов CD4 ( Т-хелперы типа 1 и 2) продуцируют разные цитокины , от взаимодействия которых зависит реакция макроорганизма на вторжение микобактерий. Полагают, что в иммунном ответе принимают также участие Т-лимфоциты , несущие антигенраспознающие рецепторы из гамма- и дельта-цепей.
Параллельно с формированием иммунитета, в ответ на внедрение Mycobacterium tuberculosis развивается аллергическая реакция замедленного типа . Ее можно выявить посредством туберкулиновых проб - единственным на сегодняшний день методом, позволяющим установить наличие инфекции в отсутствие клинических проявлений. К месту внутрикожного введения туберкулина устремляются сенсибилизированные лимфоциты CD4 , там они пролиферируют и выделяют цитокины .
