Ишемия головного мозга: стратегия развития нейропротекции
Важным аспектом развития нейропротекции является более дифференцированное ее применение в зависимости от множества факторов, в том числе длительности дореперфузионыого периода, глубины и протяженности ишемии, локализации очага поражения мозга и т.д. В настоящее время известно, что ряд нейропротекторов эффективен лишь при временном характере фокальной ишемии ( тирилазад и другие "ловушки" свободных радикалов, антитела к молекулам межклеточной адгезии), тогда как другие оказывают защитное воздействие и при стабильной окклюзии артерии мозга с ограниченными возможностями коллатерального кровообращения (ингибитор синтеза оксида азота эбселен ). Установлено, что нейропротективные препараты, реализующие свои эффекты через модуляцию рецепторов и синапсов ( ганглиозиды ), могут не работать при поражении белого вещества мозга. В связи с тем что глутаматные NMDA-рецепторы фактически отсутствуют в белом веществе, понятна необоснованность применения их антагонистов при такой локализации ишемического очага. Доказано, что глубина и протяженность ишемии, коррелирующие с выраженностью перифокального отека и микроциркуляторных нарушений, определяют тяжесть клинических проявлений инсульта и выбор нейропротектора. Если при ограниченной корковой ишемии может быть достаточно назначения препарата с преимущественно регенераторно-репаративными свойствами, то при субтотальной ишемии полушария необходимо использование наиболее радикальных нейропротекторов. Приведенные данные позволяют сделать вывод об ограниченности тех клинических испытаний, которые недифференцированно оценивают эффекты препаратов в общей популяции больных с инсультом. Безусловно, требуется детальный субгрупповой анализ для решения вопроса о предпочтительности назначения того или иного нейропротектора.
Требует также дополнительного изучения влияние "фоновой" терапии на эффективность нейропротекторов. Описано модулирующее действие стероидов , бензодиазепинов , барбитуратов короткого действия, некоторых гипотензивных препаратов на механизмы нейропротекции.
Интересным и неоднозначным является влияние температурного режима на темпы и выраженность восстановительных процессов. Так, ряд авторов выявили связь между уровнем гипертермии в первые часы инсульта с ухудшением прогноза заболевания [ Azzimondi G., Bassein L. 1995 , Castillo J., Martinez F. 1994 , Hindfelt B. 1976 , Schwab S., Schwarz S. 1998 ]. В экспериментальных исследованиях была показана нейропротективная значимость терапевтической гипотермии [ Ginsberg M.D. 1990 ]. В то же время продемонстрированы преимущества поддержания температуры тела в обычных нормотермических пределах (36,7-37,0*C) в течение первых дней заболевания [ Ginsberg M.D., Busto R. 1998 ]. Более того, клиническими наблюдениями установлено, что умеренная гипертермия (до 38,0*С) в течение 48-72 ч с момента развития инсульта благоприятна при тяжелом течении заболевания, так как помогает корригировать повышенное внутричерепное давление и выраженность отека мозга и тем самым улучшает клинический исход инсульта без каких-либо серьезных побочных эффектов [ Schwab S., Schwarz S. 1998 ]. Таким образом, еще предстоит разработать и обосновать оптимальный температурный режим для больных с острой ишемией мозга.
Особый интерес представляет изучение комбинированного применения нейропротекторов с разными механизмами действия. Учитывая многообразие реакций, приводящих к формированию инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии, можно предположить, что одномоментное воздействие на разные звенья ишемического каскада позволит синергично усилить нейропротективный эффект, а кроме того, снизить дозы нейропротекторов, т.е. уменьшить риск нежелательных побочных явлений. Экспериментальные исследования показали, что двойная блокада потенциал-зависимых и агонист-зависимых кальциевых каналов с помощью комбинированного использования умеренных доз неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов МК-801 и производного дигидропиридина - нимодипина обеспечивает достоверно более эффективную защиту ткани мозга при острой фокальной ишемии, чем каждый из препаратов: уменьшает размеры инфаркта более чем на 80% и полностью предотвращает нарастание концентрации внутриклеточных ионов Ca2+ [ Ginsberg M.D., Globus M.V.T. 1990 , Uematsu D., Araki N. 1991 ]. Установлено также, что комбинированное применение низких доз цитиколина с МК-801 или с основным фактором роста фибробластов достоверно ограничивает размеры инфарктной зоны в мозге после фокальной ишемии, в то время как аналогичные дозы каждого из препаратов неэффективны [ Onal M.Z., Li F. 1997 , Schabitz W.R., Li F. 1999 ].
Принимая во внимание различия терапевтических мишеней для первичных и вторичных нейропротекторов и одновременно с этим соприкосновение механизмов их действия через единую систему сигнальной трансдукции (вторичные мессенджеры, рецепторы, ионные каналы, цитокины, нейротрансмиттеры), представляется перспективным сочетанное использование в острейшем периоде ишемического инсульта представителей обеих групп. По-видимому, разработка наиболее эффективных комбинаций нейропротекторов будет одной из задач ближайшего будущего.
Перспективы развития нейропротекции при инсульте связаны и с поиском новых терапевтических стратегий: экспериментальные данные об эффективности при острой фокальной ишемии блокаторов цинк-опосредованной нейротоксичности, антагонистов провоспалительных цитокинов, индукторов противовоспалительных и нейротрофических факторов позволяют надеяться на возможность их клинического применения в будущем. Расшифровка молекулярных триггерных механизмов ишемических каскадных реакций создает предпосылки для использования регуляторных пептидов, модуляторов активности рецепторов и ионных каналов, микроэлементов в создании новых эффективных средств защиты.
Особое внимание уделяется разработке методов, тормозящих генетическую программу апоптоза . Результаты введения антагонистов генов каспаз - главных индукторов апоптоза [ Betz A.L., Yang G.Y. 1995 ]; генов, кодирующих переносчики глюкозы [ Lawrence M.S., Sun G.H. 1996 ], свидетельствуют о достоверном снижении у экспериментальных животных размеров инфаркта мозга (в среднем на 50%). Однако необходимо тщательное, длительное теоретическое и экспериментальное изучение данных методов перед принятием решения о возможности их клинического испытания.
