Молекулы клеточной адгезии: регуляция межклеточных взаимодействий
В результате проведения структурного анализа семейства альфа-интегринов было показано, что геномная организация семейства интегринов высококонсервативна, что свидетельствует о возникновении всего разнообразия интегриновых рецепторов уже на ранних этапах эволюции [ Fleming J.C., 1993 ]. Известно, что интегрины CD11/CD18 имеют особый J-домен, содержащий приблизительно 200 аминокислот, ответственный за поливалентное распознавание молекул. Считается, что все разнообразие белков семейства иммуноглобулинов произошло от однодоменного белка, подобного антигену Thy-1 и бета-2-микроглобулину в результате дупликации предкового гена [ Edelman G.M. 1971 ]. Гомологи бета-2-микроглобулина обнаружены у первичноротых животных, например у дрозофилы и дождевого червя, а молекула, гомологичная Thy-1-антигену , обнаружена у асцидий [ Горышина Е.Н., 1990 , Brehelin M. 1986 ].
Эволюция всего надсемейства иммуноглобулиновых молекул происходила в результате направленных изменений первичных однодоменных белков, обеспечивающих контактные межклеточные взаимодействия. При помощи молекул адгезии не только регулируются внешние межклеточные взаимодействия, но и определяется метаболический и функциональный статус иммунокомпетентных клеток. Так, например, известно, что CR3-peцептор , экспрессированный на фагоцитирующих клетках, функционирует не только как молекула адгезии, но и как мембранный рецептор, опосредующий распознавание различных лигандов [ Ross G.D., 1993 ]. Углеводы и липополисахариды бактерий связывают CR3-рецептор , что приводит его в активное состояние и включает целый каскад внутриклеточных реакций, в результате которого реализуется цитотоксический потенциал иммуннокомпетентной клетки. Рецептор CD54(ICAM-1) натуральных киллеров , так же как и CR3-рецептор , не только отвечает за распознавание клеток-мишеней, но и участвует в каскаде событий, приводящих к стимуляции цитотоксических реакций [ Chong A.S., 1994 , Ross G.D., 1993 ].
Применение антител к молекулам межклеточной адгезии позволяет увеличить приживляемость трансплантатов кожи и предотвращает отторжение [ Van-Kooyk Y., 1994 ]. Этот факт объясняется снижением эффективности распознавания чужеродной ткани за счет блокирования адгезионных молекул. По всей видимости, сигналом для реализации цитотоксического потенциала макрофагов может служить как отсутствие необходимых адгезионных контактов, так и высокоаффинное связывание некоторых рецепторов. Например, взаимодействие липополисахаридов клеточной стенки бактерий с рецептором CD14 на мембране макрофагов (МФ) сопровождается фосфорилированием тирозина и активацией киназ src-семейства . Взаимодействие липополисахаридов с протеинами мембраны служит причиной фосфорилирования и активации киназы RAF-1 , стимулирующей экспрессию генов ИЛ-1 и ФНО-альфа . Эти цитокины играют ключевую роль в цитотоксическом действии макрофагов [ Reimann Т., 1994 ].
Известно, что некоторые бактерии, в частности Bordetella pertussis , формируют адгезионные контакты с альвеолярными макрофагами на эпителии респираторного тракта. Эти контакты предохраняют их от распознавания и фагоцитирования МФ. Установлено, что это осуществляется при участии филаментозного гемагглютинина , имеющего в белковой цепи аминокислотную последовательность Arg-Gly-Asp , характерную для протеинов межклеточного матрикса эукариот. Филаментозный гемагглютинин взаимодействует с двумя классами молекул на макрофагах (МФ) - галактозосодержащим гликаном и интегрином CR3 [ Relman D., 1990 ]. Известно, что CR3-интегриновый рецептор МФ и другие сходные с ним структурно рецепторы также распознают аминокислотную последовательность Arg-Gly-Asp ( RGD ) в составе молекулы фибриногена , одного из наиболее представительных белков межклеточного матрикса. Первоначально последовательность RGD была идентифицирована в молекуле рецептора фибронектина, представляющего собой нековалентно связанный комплекс из двух различных полипептидных цепей. Он работает как трансмембранный линкер, осуществляя взаимодействие между актином цитоскелета внутри клетки и фибронектином во внеклеточном матриксе [ Altieri D.C., 1990 ]. Чтобы увеличить адгезионные контакты с окружающими клетками, активированные макрофаги (МФ) секретируют фибронектин [ Herskkoviz R., 1992 ].
Гликопротеины CD44 , также представленные на мембране МФ, взаимодействуют с молекулами гиалуроновой кислоты (ГК) , концентрация которых повышается в очаге воспаления. ГК - наиболее распространенный гликозаминогликан, присутствующий в нормальных тканях организма, особенно его много в синовиальной жидкости суставных сумок . У многих бактерий он входит в состав клеточной оболочки. Интересно, что низкомолекулярные фрагменты ГК, связываясь с CD44 , активируют МФ, индуцируя продукцию монокинов и индуцибельную нитрооксидсинтазу . В то же время нерасщепленные молекулы, связывающие большее количество CD44 на мембране МФ, дезактивируют МФ и не индуцируют активационные сигналы [ Borland G., 1998 ].
