Меланокортины: влияние на иммунную систему
Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления . Показано, что a-МСГ ослабляет воспалительные процессы при болезнях кишечника [ Rajora et al, 1997 ; Ceriani et al, 1994 ], артритах , воспалениях мозга , ишемии мозга [ Rajora et al, 1997 ], ишемии почек [ Chiao et al, 1997 ] и дерматитах . МК показали свою эффективность в различных моделях воспаления, как острого, так и хронического [ Luger et al, 1999 ]. Уровень a-МСГ возрастает при воспалении, что, вероятно, является частью естественной защитной реакции организма [ Ichiyama et al, 2000 ]. В последнее время большое количество исследований посвящено созданию противовоспалительных лекарственных препаратов на основе соединений, активирующих МК рецепторы.
Наблюдающийся при воспалении подъем температуры тела является защитной реакцией организма, однако важно чтобы он не достигал критического уровня. В последние 25 лет были идентифицированны многие эндогенные вещества, которые регулируют подъем температуры тела при воспалении, такие как интерлейкины и TNF-a . Также показано, что эндогенными антиперетиками могут являться аргинилвазопрессин , a-МСГ и глюкокортикоиды , при этом a-МСГ оказывает наиболее мощное воздействие [ Strand, 1999 ; Morrow et al, 1993 ]. Во время жара и лихорадки концентрация a-МСГ возрастает в септальной области мозга [ Lipton et al, 1997 ; Bell et al, 1987 ], что свидетельствует о важной роли эндогенного гормона в контроле над подъемом температуры тела. Антипиретический эффект МК не контролируется надпочечниками, т.к. после адреналэктомиии жаропонижающее действие a-МСГ сохраняется [ Catania et al, 1993 ]. Исследования in vivo показали, что антагонист MC рецепторов SHU9119 при внутрижелудочковом (в/ж) введении вызывает усиление эндотоксининдуцируемой лихорадки у крыс [ Huang et al, 1997 ]. При этом внутривенное (в/в) введение этого препарата было не эффективно. Следовательно, эндогенные МК оказывают жаропонижающее действие путем активации MCR, расположенных в мозге, причем этот эффект не связан с активацией гипофизарноадреналовой оси . MC3R и MC4R экспрессируются в областях мозга, участвующих в терморегуляции , таких как септум , преоптическая зона , передний гипоталамус , что указывает на участие этих рецепторов в антиперитических эффектах МК. Периферическое введение a-МСГ также индуцирует антипиретическое действие, хотя снижение лихорадки менее выражено, чем при центральном введении.
Центральное введение a-МСГ ингибирует воспаление в периферических тканях. Например, показано, что a-МСГ, а также его С-концевой трипептидный фрагмент, при центральном введении ингибируют местное кожное воспаление, вызванное апликацией IL-1b или IL-8 . Возможно, этот эффект опосредуется через нисходящие нервные пути, которые способны модулировать воспаление в периферических тканях [ Lotti et al, 2002 ]. Точные механизмы противовоспалительных эффектов a-МСГ при центральном введении до сих пор не ясны.
Меланокортины оказывают также местное противовоспалительное действие на периферии. Пептиды этого класса обнаружены во многих периферических тканях организма, например, экспрессия гена ПОМК показана у крыс в перитонеальных макрофагах, кроме того, там же экспрессируется мРНК MC3R. Показано, что пептиды, содержащие последовательность АКТГ 4-10 , подавляют аккумуляцию перитонеальных макрофагов при остром воспалении [ Getting et al, 1999 ]. Предполагается, что MC3R являются мишенью для этих пептидов. Активация MC3R может ослаблять острый воспалительный ответ или острую фазу хронического воспаления.
В моноцитах и макрофагах a-МСГ ингибирует продукцию и снижает активность иммунорегуляторных и провоспалительных цитокинов , таких как интерлейкины IL-1 и IL-2 , и гамма-интерферон (INF-g), при этом усиливают продукцию факторов, подавляющих воспаление, таких как IL-10 . В макрофагах, кроме того, a-МСГ подавляет продукцию оксида азота ( NO ), связанную с воспалением, ингибируя экспрессию индуцибельной NO-синтазы [ Star et al, 1995 ]. Показано также, что a-МСГ ингибирует хемотаксис нейтрофилов в экспериментах in vitro. Ограничение миграции нейтрофилов приводит к ослаблению воспаления. В макрофагах, моноцитах и нейтрофилах экспрессируются рецепторы меланокортинов, следовательно, a-МСГ может непосредственно влиять на клетки, участвующие в реакции воспаления.
Многие типы клеток, которые реагируют на меланокортины, экспрессируют MC рецептор 1 типа . К таким клеткам относятся макрофаги, моноциты , нейтрофилы , фибробласты , эндотелиальные клетки , клетки глиомы , меланоциты и клетки меланомы . Было продемонстрировано, что в норме человеческие моноциты содержат низкий уровень MC1R, который повышается при активации моноцитов в результате воздействия различных агентов, таких как липополисахарид или цитокины . Таким образом, можно предположить,что меланокортины воздействуют на перечисленные выше клетки через MC1R. Однако рядом авторов показана экспрессия MC3R в макрофагах мыши [ Getting et al, 1999 ], а также наличие MC5R в культуре клеток В-лимфоцитов [ Buggy et al,1998 ]. Экспрессия обоих типов рецепторов (MC1R, MC5R) показана в тучных клетках человека [ Artuc et al, 1999 ]. Следовательно, в реализации противовоспалительного действия меланокортинов участвуют различные типы меланокортиновых рецепторов.
С-концевой "хвост" цепи АКТГ и, в особенности, участок 25-33 достаточно вариабелен у разных видов животных и обуславливает иммунологическую активность гормонов . Именно этот фрагмент, очевидно, ответствен за развитие нежелательных иммунных реакций, наблюдающихся в клинике и эксперименте при введении гетерологических (чужеродных) препаратов АКТГ.
В связи с этим в настоящее время в клинической и экспериментальной практике предпочитают использовать вместо препаратов нативного 39-членного гормона синтетический полипептид, представляющий собой 1-24-фрагмент АКТГ. Он выпускается фармацевтической промышленностью ряда стран под названием синактен . Сохраняя количественно и качественно гормональную активность нативного АКТГ, синактен не вызывает иммунных ответов при введении его человеку и животным.
