Общее деметилирование генома при опухолеобразовании
Одним из наиболее ранних проявлений трансформации (зачастую еще до появления сформированной опухоли) является снижение числа модифицированных оснований ДНК [ Gama-Sosa, ea 1983 , Pogribny, ea 1995 ]. На причинную связь между гипометилированием ДНК и клеточной трансформацией указывают данные о том, что содержание грызунов на безметиониновой диете, ведущей к дефициту доноров метильных групп, вызывает гипометилирование ДНК и затем опухоли печени [ Chen, ea 1998 , Pogribny, ea 1995 ]. Причины деметилирования генома и конкретные механизмы, обусловливающие его канцерогенный эффект, остаются невыясненными.
Есть отдельные наблюдения, свидетельствующие о том, что этот процесс в клетках опухолей человека и животных может затрагивать отдельные онкогены , в частности K-RAS [ Wainfan, ea 1992 , Feinberg, ea 1983 ].
Как и в случае тотального деметилирования, эти локальные ген-специфические изменения возникают довольно рано, иногда задолго до появления опухоли, в частности в доброкачественных полипах , которые являются предшественниками опухоли [ Goelz, ea 1985 ]. Исходя из представлений о двух типах распределения метилированных оснований в ДНК млекопитающих (одиночные динуклеотиды CpG и кластеры CpG), можно предположить и два типа эффектов деметилирования генома: локальное деметилирование, влияющее на активность отдельных генов , и общее деметилирование, воздействующее на структуру хроматина .
