Белки Ras: онкогенные мутации
Мутации в протоонкогене ras приводят к его превращению в активный онкоген.
Любые мутации, как в Ras-белке, так и в регуляторных белках , которые так или иначе обуславливают присутствие в клетке больших количеств GTP-связанной "активной" форма Ras- белка, будут приводить к злокачественной трансформации.
Мутации в p21 , приводящие к его онкогенной активации, можно условно разделить на 2 группы: 1) мутации, ингибирующие собственную GTP-азную активность белка; 2) мутации, увеличивающие скорость GDP/GTP-обмена.
Известно, что нарушение собственной GTPазной активности p21 происходит в результате мутаций в кодонах 12 и 61, которые обнаруживают наиболее часто в спонтанных и индуцированных опухолях и трансформированных клеточных линиях, а так же в соседних положениях: 13, 59, и 63.
Изменение скорости нуклеотидного обмена наблюдается в результате мутаций в позициях 16, 17, 116, 117, 119, 144 и 146.
Трансформирующая активность мутантного p21 резко снижается вследствие доминантных негативных мутаций в кодонах 32, 35, 36, 38 и 40, что говорит об их участии в эффекторном связывании ( Bollag G., McCormic F., 1991 ).
Мутантные ras-белки присутствуют во многих злокачественных опухолях человека; частота обнаружения варьирует в зависимости от типа опухоли. Наиболее часто они встречаются в аденокарциномах поджелудочной железы - более 80% злокачественных опухолей этого типа содержат тот или иной мутант ras. Далее следуют карциномы кишечника и карциномы щитовидной железы - в них мутации ras обнаруживаются с частотой 50%. Однако существуют также типы злокачественных новообразований, где мутантный ras обнаруживается очень редко или не обнаруживается совсем. Это зависит от происхождения опухоли - в родительских клетках экспрессия ras может быть низкой, или мутации могут не индуцировать клеточный рост.
Отсутствие мутаций ras отмечено в случае сарком , а также опухолей нейродермального происхождения .
Частота мутаций ras может повышатся в резльтате воздействия различных канцерогенных веществ.
Клиническое значение мутантных генов ras не вполне ясно. Во-первых, мутации могут возникать на разных стадиях прогрессии опухолей, во-вторых, опухоли, содержащие или не содержащие мутантных генов ras, не отличаются значительно друг от друга по клиническим (например, частота метастазирования) или гистологическим признакам (для карцином кишечника, легкого, поджелудочной железы; меланом).( Bos J.L., 1989 )
