cAMP защищает клетки от апоптоза
цАМФ , продуцируемый АЦ-сигнальной системой, способен защищать клетки от апоптоза , ингибируя его. Форсколин , изопротеренол и другие цАМФ- продуцирующие агенты, как и сам нуклеотид (его дибутириловое производное), подавляли апоптоз, индуцируемый различными агентами в миелоидных лейкемических клетках человека [ Garcia-Bermejo ea 1998 ].
Сходным образом обработка культуры фолликулярных клеток крысы дибутирил-цАМФ снижала интенсивность апоптоза в них [ Chun ea 1996 ]. Важно подчеркнуть, что подавление апоптотического процесса наблюдалось в этих клетках и при влиянии на них как ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) , опосредующего свое действие через рецептор серпантинного типа и АЦ-сигнальную систему, так и ИФР-1 , который, согласно нашим данным, реализует свое действие через рецептор тирозинкиназного типа и АЦСМ [ Pertseva ea 1996 , Перцева ea 1996a ]. Другие ростовые факторы, типа эпидермального , также оказывали антиапоптотическое влияние, но оно было выражено слабее [ Chun ea 1996 ]. Как установлено, в регуляторное действие эпидермального фактора роста (ЭФР) также вовлечена АЦ сигнальная система [ Nair ea 1990 ].
В работе [ Berridge ea 1993 ] получены данные, свидетельствующие о том, что цАМФ (дибутириловый аналог) способствует клеточному выживанию и замедляет апоптоз в клетках костного мозга. Однако механизмы, вовлеченные в эти регуляторные эффекты цАМФ, остаются пока не выясненными. Данные литературы, указывают, что некоторые этапы АЦ-сигнального пути действия инсулина и родственных пептидов, выявленные нами, совпадают с этапами трансдукции антиапоптотического сигнала, индуцируемого ими (см. схему ). Так, обнаружено, что в передаче этого сигнала участвует рецептор тирозинкиназного типа [ Kulik ea 1997 , Tanaka ea 1996 ] и субстрат инсулинового рецептора-1 . Выявлено также, что в антиапоптотический эффект ИФР-1 вовлечена PI3K , поскольку вортманнин - ингибитор PI3K устранял этот эффект [ Butler ea 1998 , Parrizas ea 1997 , Kulik ea 1997 , Webster ea 1998 ].
Далее показано, что тиопроизводные цАМФ , которые специфически активируют протеинкиназу A 1-го типа , ослабляют апоптоз в нейтрофилах человека , ингибируя при этом активность каспазы 3 [ Parvathenani ea 1998 ].
Кроме того, получены данные об устранении протекторного действия цАМФ на апоптоз в культуре крысиных гепатоцитов при применении ингибиторов протеинкиназы A , ингибиторов PI3K и ингибиторов MAPK [ Webster ea 1998 ]. Из этих фактов следует, что ряд компонентов АЦСМ вовлечен в антиапоптотическое действие цАМФ-генерирующих гормонов (например, ФСГ ) и ростовых факторов ( инсулин , ИФР-1 и др.).
В связи с тем что изучение роли АЦСМ и цАМФ в антиапоптотическом действии пептидов инсулиновой природы только начинается, можно высказать лишь некоторые предположения в этом плане. Так, исходя из вышеприведенных данных [ Pampas ea 1997 ], свидетельствующих об отставленности влияния ИФР-1 на экспрессию Вс1-XL белка , требующую 12- 24ч, можно думать, что эта стадия реализации антиапоптотического эффекта пептидов инсулинового суперсемейства происходит в цепи реакции после стадий активации АЦ, накопления цАМФ и активации протеинкиназы А (см. схему ). Согласно результатам наших исследований [ Pertseva ea 1995 , Перцева ea 1995 , Pertseva ea 1996 , Перцева ea С. 3 , Kuznetsova ea 1999 ], стимулирующее влияние этих пептидов на активность АЦ протекает крайне быстро - в течение 2.5-5 мин, что указывает на пусковую роль АЦСМ в реализации протекторного от апоптоза действия инсулина, ИФР-1 и других родственных гормонов. Кроме того, совпадение концентраций этих гормонов, вызывающих максимальный АЦ-активирующий и максимальный антиапоптотический эффекты (#10-8-10-9 М), может свидетельствовать в пользу их функциональной связи.
