PML: регуляция апоптоза: введение
PML необходим для осуществления множества механизмов апоптоз а. Эта проапоптозная активность может подавляться PML-РКРальфа , что дает лейкобластам существенное селективное преимущество. Безусловное свидетельство важности PML при индукции апоптоза дают исследования, связанные с мышами и клетками, дефектными по PML. PML(-) - мыши устойчивы к летальным воздействиям как гамма-излучения, так и CD95 ( Wang ea, 1998b ). Первичные клетки PML(-) устойчивы к апоптозу, индуцируемому либо CD95 , либо гамма-излучением , а также церамидом , TNF и IFN ( Wang и др., 1998b ). Активация каспазы в ответ на указанные стимулы в клетках PML(-) ослаблена. Миелоидные гемопоэтические предшественники, полученные из трансгенных мышей PML-РКРальфа, также устойчивы к этим индукторам апоптоза, в соответствии с доминантно-негативным эффектом, оказываемым PML-РКРальфа на функцию PML ( Wang и др., 1998b ). Более того, защита от апоптоза, сообщаемая PML-РКРальфа, усиливалась у гемизигот, полученных при скрещивании трансгенных мышей PML-РКРальфа с мышами PML(- ) (см. также ниже; Rego и др., 2001 ). Это первое генетическое свидетельство in vivo того, что PML-РКРальфа может отрицательно влиять на функцию PML и предполагает, что инактивация проапоптозной активности PML слитным белком может быть решающим шагом в лейкемогенезе ОЛП .
Однако, сверхэкспрессия PML приводит к быстрой смерти клеток при отсутствии типичных симптомов апоптоза, таких, как ядерная конденсация. Более того, апоптоз, индуцируемый PML, посредством ингибитора каспаз широкого спектра ( z-VAD-fmk ) при подобной сверхэкспрессии скорее усиливается, чем блокируется. Активность каспазы-3 не индуцируется при сверхэкспрессии PML; это предполагает возможность запуска PML-апоптоза каспазонезависимым образом ( Quignon и др., 1998 ). Каспазонезависимый апоптоз не является исключительным явлением и запускается удалением сыворотки, стауроспорином, сверхэкспрессией таких онкогенов, как c-MYC или E1A , повреждением ДНК и изъятием IL-3 ( Rathmell и Thompson, 1999 ). Для заключения о роли каспаз в индуцируемом PML апоптозе необходима всеобъемлющая оценка активации каспаз, отличных от каспазы-3. Очевидные противоречия между данными, полученными in vitro при исследовании сверхэкспрессии и in vivo на PML-/- мышах можно согласовать при помощи следующего предположения: при низком уровне содержания PML важен для должного функционирования транскрипционных факторов проапоптоза (см. ниже), приводящего, в конечном итоге, к активации каспаз, тогда как при более высоком уровне содержания PML может запускать апоптоз независимо от транкрипционной или "каспазной" активации путем организации белка в PML-ЯТ . Однако, то, что уровень экспрессии PML, достигнутый при транзиентной трансфекции, является физиологически адекватным, не доказано.
Получены данные об участии PML в активации каспазы 1 , каспазы 3 и рекрутировании белка Bax при
апоптозе, индуцированном TNF-aльфа, апоптозе, индуцированном интерферонами, апоптозе, индуцированном активацией Fas и
апоптозе, индуцированном повреждениями ДНК [ Quignon, ea 1998 , Wang, ea 1998 ].
Помимо регуляции апоптоза PML контролирует также размножение и, вероятно, дифференцировку миелоидных предшественников . Так, показано, что трансактивация p21WAF1/CIP1 , ответственная за остановку клеточного цикла под воздействием ретиноевой кислоты , опосредуется именно PML [ Wang, ea 1998 ]. см. Развитие острого промиелоцитарного лейкоза
