Старение организма: роль генетических факторов: общебиологический аспект
Некоторые исследователи пытаются решить эту проблему путем поиска продлевающих жизнь генов у относительно простых организмов.
Майкл Р. Роуз из Калифорнийского университета в Ирвине, вывел линию Drosophilf melanogaster, живущих, вдвое дольше, чем их обычные сородичи. Располагая линиями необычно долгоживущих и здоровых мушек, Роуз и его сотрудники приступипили к идентификации генов, обусловливающих различия между долгоживущими и обыкновенными особями.
После того как Роуз вывел своих особо жизнестойких плодовых мушек, он и его коллеги сравнили белки экспериментальных и обычных насекомых. Одно отчетливое различие заключается в том, что у большинства мух-долгожителей присутствует необычно активная форма антиокислительного фермента супероксиддисмутазы . Это означает наличие у них как-то измененного гена, кодирующего данный белок. Характерно то, что они вырабатывают высокоактивную форму фермента, типичную для цитоплазмы.Конечно, варианты супероксиддисмутазы - это только один из многих факторов, влияющих на скорость старения у плодовых мушек.
Обнаружено, например, что долгоживущие мухи более устойчивы к голоданию, поскольку у них больше запас жира . Эти мухи также легче переносят обезвоживание, отчасти благодаря большим запасам гликогена . Аналогичные результаты были получены также и в лаборатории Джонсона в Колорадском университете. Джонсон и его коллеги путем селекции получили долгоживущую форму почвенного червя Caenorhabditis elegans . Продления жизни им удалось добиться, вызывая случайные мутации у этого вида.
Группа Джонсона, так же как и группа Роуза, пытается идентифицировать гены, по-разному зкспрессирующиеся у нормальных и долгоживущих особей. В 1988 г. он сообщил, что мутация единичного гена age-l C. elegans увеличивает продолжительность жизни на 70%. Оказалось, что у мутантных животных повышен уровень антиоксидантов (как цитоплазматической супероксиддисмутазы , так и другого фермента, называемого каталазой ) и они более устойчивы к токсическому действию гербицида, известного под названием "паракат ", который вызывает образование супероксидных радикалов. Мутация гена age-l, похоже, инактивирует его, и соответствующий белок больше не синтезируется. Если исчезновение этого белка ведет к усилению образования актиоксидантов, то возможно, что в норме он подавляет синтез таких веществ. Почему в организме существует специальный механизм ингибирования синтеза столь важных агентов? Повидимому, это ингибирование может быть нежелательным побочным эффектом другой, еще не известной важной функции; иными словами, имеет место антагонистическая плейотропия.
В свете того, что человек имеет много общих генов даже с еще более простыми одноклеточными организмами, Язвински сосредоточил свое внимание на пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Им идентифицировано несколько генов, которые обеспечивают продление жизни дрожжей. Наиболее изучен из них ген LAG1 (от англ. longevity assurancee gene 1), который более активен в молодых клетках, чем в старых. Дополнительная индукция активности LAG1 в постаревших клетках после того, как его нормальная экспрессия уже закончена, продлевает жизнь этих клеток примерно на треть. Следует отметить, что старые дрожжевые клетки с такой дополнительной активностью этого гена не становятся бессмертными (в отличие от раковых клеток в многоклеточных организмах), а просто дольше функционируют как молодые. Язвински пока не установил, какова функция соответствующего белка. Тем не менее он обнаружил, что подобный ген зкспрессируется в определенных клетках человека.
Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека? Казалось бы, существенные различия в продолжительности жизни животных различных видов однозначно положительно решают этот вопрос. Однако большая вариабельность продолжительности жизни организмов одного вида ( табл. 1 ) не может быть интерпретирована однозначно [ Finch ea 1997 ].
Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов. Несмотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные прежде всего с существенными различиями условий жизни у представителей разных поколений и смертями от несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Простые расчеты коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показали крайне низкую, если вообще какую-либо наследуемость по этому признаку [ Гаврилов ea 1991 ]. К аналогичным выводам приводит и анализ результатов подобных исследований на животных.
В исследовании, включающем 7000 взрослых людей, дольше жили потомки родителей с большей продолжительностью жизни. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили по крайней мере на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия [ Abbott ea 1978 ].
Для выявления роли вклада наследственности и факторов среды исследовали частоту различных заболеваний и смертность у приемных детей [ Ryan ea 1981 ]. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца , человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с воспитывавшимися в тех же семьях биологическими детьми своих родителей. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний . Исследования на монозиготных и гетерозиготных близнецах позволяют оценить роль собственно генетических факторов. Было установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более 6 лет [ Jarvik ea 1980 ]. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Важно отметить, что различия в продолжительности жизни фибробластов монозиготных близнецов в культуре были существенно ниже таких различий между культурами фибробластов, полученных от двуяйцовых близнецов [ Sorensen ea 1986 ].
Если убедительных данных, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, не описано, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения ( прогериях ) [ Михельсон ea 1996 ].
