MECP2-Ген: мутации, общие сведения
Мутации в гене МЕСР2 можно разделить на три категории.
Первая - миссенс-мутации , преимущественно находящиеся в MBD .
Вторая - нонсенс мутации , большинство которых локализовано между MBD и TRD , а также непосредственно в TRD . Подобная особенн расположения мутаций в MBD и TRD связана с повышенной склонностью последовательности гена MECP2 к мутационной изменчивости в данных участках ( Couvert et al., 2001 ).
К третьей категории относят делеции , которые обнаруживаются с наибольшей вероятностью в участке размером примерно 100 п.н. (от с.1096 до с.1197), состоящем из различных повторов последовательностей. Этот тип мутаций представляется как один из наиболее частых.
Несмотря на гетерогенность данных делеций, эти мутации незначительно влияют на функции белка МеСР2 , поскольку участок от 366 до 388 а.о. не имеет важного функционального значения ( Yusufzai, Wolffe, 2000 ; Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).
Основным механизмом, приводящем к мутациям в данном гене, считается замена цитозина на тимин в CpG-сайтах, происходящая за счет дезаминирования метилированного цитозина, также как и в других Х-сцепленных генах. Около 70% мутаций в гене МЕСР2 у детей с классической формой болезни происходят за счет этого процесса ( Shahbazian, Zoghbi, 2002 ).
Необходимо отметить наличие восьми рекуррентных мутаций в так называемых "горячих точках" ( рис. 2 ), которые происходят за счет замены цитозина на тимин в CpG-сайтах ( Antonarakis, 1998 ). Вклад рекуррентных мутаций оценивается как 65% ( Bourdon et al., 2001a ; Laccone et al., 2001 ; Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).
Остальные миссенс-и нонсенс-мутации встречаются крайне редко, большинство из них определено у одного или двух больных. Около 99% мутаций при RTT являются спорадическими ( Thomas, 1996 ; Trappe et al., 2001 ; Girard et al., 2001 ). Описано лишь несколько семейных случаев, в 50% у которых обнаружены МЕСР2-мутации ( Shahbazian, Zoghbi, 2001 ). Причины отсутствия МЕСР2-мутаций при семейных случаях RTT в настоящее время неизвестны ( Cheadle et al., 2000 ; Xiang et al., 2000 ; Villard et al., 2001 ).
При атипичных формах RTT мутации гена МЕСР2 встречаются реже чем при классической ( Weaving et al., 2003 ), однако, вариант с сохранной речью представляется так называемой "аллельной формой" классического RTT, и у детей с данным вариантом RTT обнаруживаются мутации гена МЕСР2 с большей частотой, чем при других атипичных формах RTT ( De Bona et al., 2000 ).
Известно, что в гене МЕСР2 обнаруживаются не имеющие функциональных последствий перестройки как кодирующей, так и некодирующей последовательности ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ; RettBase IRSA MECP2 Variation Database ; Weaving et al 2003 ). Миссенс-мутации, несвязанные с заменой аминокислотных остатков в белке МеСР2 , теоретически могут приводить к появлению неявных сайтов альтернативного сплайсинга . Помимо этого, сложно оценить замены некоторых аминокислотных остатков с точки зрения функциональных изменений в белке МеСР2. Другим немаловажным вопросом является вариации в последовательности гена МЕСР2 в норме. Поскольку подобные исследования являются дорогостоящими, данных о перестройках в этом гене у людей без RTT-подобной клиники или аутистических проявлений практически нет. Другие идентичные мутации (помимо рекуррентных) у разных больных встречаются крайне редко. Следовательно, сравнение клинической картины у больных с одинаковой мутацией представляется в значительной степени сложным. Таким образом, лишь небольшое число мутаций в гене МЕСР2 можно считать достоверно приводящими к RTT или подобным нервно-психическим аномалиям.
С 1999г было идентифицировано 218 разных миссенс- и нонсенс-мутаций и около 300 делеций в гене МЕСР2 примерно у 2100 больных с разными формами синдрома Ретта (RTT) . Общая вероятность определения мутаций у больных с реттоподобными фенотипическими проявлениями составляет 61,7% ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).
Описание практически всех мутаций находится в базе данных RettBase IRSA MECP2 Variation Database (Автралия) и международной базе данных мутаций HUGO (HUGO mutation database initiative).
Спектр мутаций гена МЕСР2 крайне велик и, по-видимому, отличен в зависимости от изучаемой группы больных. Так, в одной из работ показано наличие мутаций у 100% больных с классической формой RTT ( Auranen et al., 2001 ) и в то же время имеются данные о том, что количество больных RTT c MECP2-мутациями оценивается как 63% ( Weaving et al., 2003 ). Считается, что мутации в гене MECP2 являются причиной RTT в пределах от 70 до 90% при спорадических случаях и 50% при семейных случаях ( Shahbazian, Zoghbi, 2001 ).
