Синдром Ретта: перспективы в изучении заболевания
Несмотря на наличие большого количества публикаций, освещающих различные аспекты синдрома Ретта (RTT), исследования в области молекулярной и клинической генетики RTT не потеряли своей актуальности. Это связано преимущественно с тем, что RTT включает в себя исключительное разнообразие симптомов и, несмотря на то, что в 1988г были разработаны обязательные критерии для диагностики болезни, определение RTT у детей с соответствующей клинической картиной остается крайне сложным. Таким образом, одной из основных проблем при изучении RTT является диагностика, особенно в доклиническом и пренатальном периоде, с учетом существования таких надежных методов диагностики RTT, как определение мутаций в гене МЕСР2 с помощью секвенирования ( Amir et al., 1999 ), поиск делеций с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и последующего определения мутаций ( Buyse et al., 2000 ), а также определение типа поздней репликации хромосомы X с помощью цитогенетических или молекулярно-цитогенетических методов ( Vorsanova et al., 1996 ; Vorsanova et al., 2001а ).
Другой сложностью при изучении мутаций гена МЕСР2 при RTT является необходимость определения патогенности новых перестроек последовательности гена. В связи с чем, мутациями, достоверно приводящими к RTT, могут считаться лишь рекуррентные мутации, а также нонсенс-мутации в начале кодирующей последовательности и крупные делеции в кодирующей области МЕСР2 ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).
Помимо этого, особенностью RTT является то, что мутации гена МЕСР2 - гена-регулятора транскрипции ( Nan et al., 1997 ) выявляются у 70-90% больных с RTT ( Shahbazian, Zoghbi, 2001 ). Таким образом, можно считать, что молекулярно-генетические механизмы, приводящие к RTT, до конца не изучены. В частности, не известны гены, находящиеся под контролем белка МеСР2 , в то время как эти гены, нарушение в регуляции транскрипции которых приводит к RTT, могут объяснить патогенез заболевания. В связи с этим, можно определить одно из направлений в дальнейшем изучении RTT, как поиск генов, регулируемых МЕСР2 . Подобные исследования затрудняются тем, что RTT носит преимущественно спорадический характер, а семейные случаи RTT, где мутации гена МЕСР2 обнаруживаются с частотой 50%, составляют лишь 1% от всех описанных случаев болезни ( Shahbazian, Zoghbi, 2001 ). Другой сложностью является то, что картирование генов, ответственных за RTT без мутаций гена МЕСР2, с помощью стандартных методов определенных результатов не дало ( Villard et al., 2001 ). Анализ экспрессии гена МЕСР2 также не выявил генов-мишеней. Это, скорее всего, связано с тем, что подобных исследований проведено не так много и основной их целью являлось изучение влияния экспрессии гена МЕСР2 на функции нейронов, а также анализ фенотипических последствий, вызванных мутациями гена МЕСР2.
Наличие мутаций гена МЕСР2 не является полностью достоверным критерием для дифференциальной диагностики RTT, несмотря на то, что спектр мутаций гена МЕСР2 у детей с RTT практически полностью охарактеризован.
Исследование корреляций генотип-фенотип как в зависимости от положения и типа мутации гена МЕСР2, так и от особенностей Х-инактивации также имеет ряд сложностей. В основном, это связано с несовершенством систем оценок тяжести фенотипа и гетерогенностью клинической картины RTT и актуальность исследования корреляций генотип-фенотип с учетом особенностей X-инактивации при RTT очевидна.
При изучении молекулярных механизмов RTT необходимо иметь данные об удельном весе лиц с неравной Х-инактивацией среди больных RTT. Неравная X-инактивация среди больных RTT и их матерей может определить влияние гена МЕСР2 на процесс Х-инактивации, что в свою очередь, будет способствовать выявлению генов, в регуляции транскрипции которых участвует белок МеСР2 , влияющих на работу центральной нервной системы . В связи с чем, важной проблемой является вопрос о тканеспецифичности Х-инактивации и особенностях данного феномена в нейронах головного мозга . Другой проблемой изучения Х-инактивации при RTT является необходимость определения числа индивидуумов с неравной инактивацией хромосомы X в группе здоровых детей. Поскольку определенных данных о повышенной или пониженной частоте детей с RTT и их матерей нет, имеется необходимость дополнительных исследований в данной области.
Следует также отметить, что при предварительном изучении больных с нервно-психическими болезнями обнаружен достоверный низкопроцентный мозаицизм (1-4%) по анеуплоидиям хромосомы X и хромосомы 18 в нейронах головного мозга . В связи с чем исследование анеуплоидии в нейронах головного мозга больных с RTT может считаться одним из направлений в изучении RTT ( Yurov et al., 2001 ).
В настоящее время ряд ученых выдвигают гипотезу о возможности лечения RTT, базируясь, в основном, на том, что мутированный ген МЕСР2 можно инактивировать с помощью различных экзогенных факторов. Тем не менее, данное утверждение находится на уровне гипотезы. Следовательно, исследование феномена инактивации хромосомы X представляется крайне важным в свете данной проблемы. Поиск способов коррекции RTT может быть определен как одно из основных направлений исследований RTT в ближайшем будущем.
Таким образом, исходя из анализа литературных данных, можно выделить следующие перспективы в изучении RTT:
- Поиск эффективных клинических и молекулярных методов диагностики RTT с учетом различных биохимических процессов, происходящих как в нейронах головного мозга, так и в других тканях ( Ворсанова и др. 1999а ; Shahbazian, Zoghbi, 2001 ; Vorsanova et al., 2001a ; Shahbazian et al., 2002 ).
- Поиск генов-мишеней, в регуляции транскрипции которых участвует белок МеСР2 ; - определение и характеристика перестроек в гене МЕСР2 с точки зрения патогенности при RTT ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ) с последующими исследованиями функциональных последствий патогенных мутаций гена МЕСР2 ( Yusufzai, Wolffe, 2000 ) и экспрессии мутированного гена МЕСР2 ( Shahbazian, Zoghbi, 2002 ).
- Поиск анеуплоидий в нейронах головного мозга у детей с классической и атипичными формами RTT ( Yurov et al., 2001 ).
- Изучение корреляций генотип-фенотип с учетом влияния особенностей инактивации хромосомы X ( Amir et al., 2000б ; Weaving et al., 2003 ).
- Изучение особенностей Х-инактивации с точки зрения специфики данного феномена для RTT.
