Роль репарационных процессов в экспансии простых повторов
Экспансия триплетных повторов не может быть полностью объяснена проскальзыванием в процессе репликации ДНК . Об этом говорит факт экспансии триплетных повторов у трансгенных мышей, которым трансген гена болезни Гентингтона человека был введен в неделящиеся клетки стриатума ( Kennedy I, Shalbourne P.F., 2000 ). В герминальных клетках трансгенных мышей экспансия триплетных повторов могла идти не по репликационному механизму, а за счет репарации двухцепочечных разрывов в ДНК . ( Kotvun I.V, McMurray C.T., 2001 ).
Роль репарационных процессов в нестабильности простых повторов при динамических мутациях подтверждается тем фактом. что ряд вызывающих рак мутаций в белках репарационного комплекса ведет к генерализованной дестабилизации простых повторов ( Modrich P., Lahue R., 1996 ). В процессах экспансии могут играть роль как процессы репарации неспаренных нуклеотидов, так и эксцизионной репарации. В первом случае мишенью репарационных процессов будут неправильно спаренные нуклеотиды в области шпилек, а во втором - нарушения вторичной структуры ДНК в области шпилек. Получены экспериментальные данные о вовлеченности в процесс экспансии простых повторов таких белков репарации неспаренных нуклеотидов, как MSH2 и Mut L ( Savoraet C et al, 2003 , Savoraet C et al, 2004 , Gomes-Pereira M et al, 2004 ). В то же время недостаточность белка MSH2 не вела к дестабилизации повторов в локусе миотонической дистрофии и FRAXA ( Kramer PR et al, 1996 ). Возможно, что более важную роль в нестабильности простых повторов играет репарация двухцепочечных разрывов в ДНК и связанная с этой репарацией генетическая рекомбинация .
