Приобретение функции при экспансия повторов в кодирующую область гена
Механизм обретения принципиально новой функции в результате экспансии играет ведущую роль в патогенезе заболеваний с экспансией повторов в кодирующей области генов. В первую очередь такая экспансия затрагивает повторы типа СAG и ведет к образованию полиглутаминовых блоков . Такое увеличение размера полиглутаминового блока приводит к изменению конформации полиглутамина и формированию новых эпитопов, присущих всем без исключения белкам с полиглутаминовыми участками ( Trottier T. et al, 1995 , Persichetti F. et al 1999 ). Эта конформация образуется после превышения порогового числа остатков глутамина (около 40 аминокислотных остатков) и представляет собой бета-складчатые антипаралельные цепи, которые между собой сшиваются в высоко молекулярные ?-тяжи ( Perutz M et al, 1994 ). Эти структуры в нейронах больных полиглутаминовыми заболеваниями образуют специфичные включения , в которых полиглутаминовые блоки оказываются полиубиквитированы. Сами по себе эти включения могут быть токсичными для клетки и вызывать гибель нейронов.
С другой стороны, такие убиквитированные блоки полиглутамина запускают в клетках каскад реакций, связанных с деградацией белков с аномальной конформацией. В этом случае образование агрегатов полиглуамина носит защитный характер и ведет к элиминации обладающих токсическими свойствами полиглутаминовых блоков.
Так, при хорее Гентингтона ядерные агрегаты более часто встречаются в нейронах из мало поражаемых при этом заболевании отделов мозга, чем в дегенерирующих клетках ( Kuermmerle S. et al, 1999 , Gutekunst C.A. et al, 1999 ).
Самым изящным подтверждением роли CAG повторов и полиглутаминовых блоков в патогенезе нейродегенеративных заболеваний стали работы по получению трансгенных мышей, которым был введен ген гипоксантин фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) человека с вставкой в кодирующую область гена блока из 146 CAG повторов ( Ordway J. et al, 1999 ). У таких мышей наблюдалось развитие нейродегенеративных процессов с появлением типичных для этого вида заболеваний включений в нейронах. Это говорит о том, что инсерция длинного полиглутаминового блока в любой белок может вызвать процессы нейродегенерации.
Другое доказательство прямой роли полиглутаминовых повторов в развитии заболевания было получено при введении трансгенным мышам гена гентингтина человека с экспансией полиглутамина под контролем индуцибельного ткане- специфичного промотора ( Yamamoto A. et al, 2000 ). Включение или выключение экспрессии этого гена могло модулировать процесс развития дегенерации и даже вызывать реверсию нейропатологического процесса при блокировании экспрессии трансгена.
Общий механизм патогенеза заболеваний с экспансией полиглутаминового блока ставит вопрос о специфичности клинической картины при разных заболеваниях. Возможно, что это обусловлено разным уровнем экспрессии генов с нестабильными CAG повторами в разных типах клеток, соматической нестабильностью CAG повторов в отдельных типах клеток или участием в патогенезе заболевания других доменов белка. Так, повышенный уровень соматической нестабильности характерен для повтора CAG в гене гентингтина именно в поражаемых при этом заболевании структурах мозга ( Telenius H., 1994 , Aronin, N., 1995 ).
Таким образом, на примере двух рассмотренных заболеваний с экспансией полиглутамина можно видеть, что в основе их развития лежит избирательная гибель определенных групп нейронов вследствие образования нерастворимых белковых комплексов, возникающих в результате агрегации белков с аномально длинным полиглутаминовым участком . Специфичность поражения того или иного типа клеток определяется молекулярной природой белка, в котором произошла экспансия полиглутамина.
