Хорея Гентингтона и экспрессия повторов

Хорея Гентингтона - аутосомно-доминантное дегенеративное заболевание головного мозга - в типичных случаях начинается на 4-6-м десятилетии жизни и имеет неуклонно прогрессирующее течение, его продолжительность обычно не превышает 15-20 лет. 

Триплетный повтор CAG в гене гентингтина расположен в первом экзоне и в норме число копий повтора варьирует от 6 до 35. При динамической мутации число повторов может возрастать до 180 - причем в некоторых работах показана корреляция между числом повторов и возрастом первой манифестации заболевания ( Andrew S. et al., 1993 ). Наибольшая степень экспансии CAG-повторов (свыше 60 копий) характерна для наиболее тяжелого клинического варианта заболевания - ювенильного акинетико-ригидного варианта Вестфаля . ( Telenius H. et al., 1993 ; Britton J. et al., 1995 ). Больные, имеющие двойную дозу мутантного гена (гомозиготные носители экспансированного CAG-участка) клинически неотличимы от больных- гетерозигот с одним патологическим аллелем.

Мутантный тринуклеотидный участок гена является мейотически и митотически нестабильным. Мейотическая нестабильность особенно велика при сперматогенезе и в связи с этим вероятность увеличения числа повторов особенно высока при наследовании заболевания по отцовской линии ( Kremer В. et al., 1995 ; Nance M., 1996 ).

Детальное нейропсихологическое обследование клинически здоровых лиц из группы риска, являющихся носителями мутантного гена, позволяет выявить у них ряд достоверных когнитивных и личностных изменений - повышение уровня реактивной и личностной тревожности , снижение объема памяти , нарушение практического и абстрактного мышления , нарушение концентрации внимания , а также нарушение когнитивных вызванных потенциалов Р300 ( Клюшников С.А., 1998 ; Hahn-Barma V. Et al., 1998 ; Kirkwood S. et al., 1999 ). Это позволяет сделать вывод о тонких изменениях в психологической сфере и наличии ранних признаков когнитивной дисфункции у носителей мутации задолго до манифестации развернутой картины хореи Гентингтона. Как уже говорилось выше, развитие клинической картины при хорее Гентигтона связано именно с увеличением размера блока глутаминовых повторов. В результате экспансии гентингтин приобретает некую новую функцию, что и запускает процесс гибели отдельных групп клеток. Избирательность поражения может быть связана как с повышенной соматической нестабильностью гена гентингтина в отдельных типах клеток, так и с тонкими отличиями в уровне экспрессии гена гентингтина в разных типах клеток. Скорее всего приобретение белком новой функции является одной из причин развития аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий.

Ссылки: