Гетерогенность мутаций при нейродегенеративных заболеваниях
Таким образом, развитие наследственных нейродегенеративных заболеваний связано с большим количеством самых разнообразных генетических нарушений - от точковых мутаций до макроделеций и динамических мутаций. Такое разнообразие требует разработки адекватных подходов к идентификации вызывающих то или иное заболевание мутаций и разработке методов их быстрой молекулярно-генетической диагностики.
При этом ключевым является вопрос о генетической гетерогенности заболевания - как на макроуровне (наличие более чем одного гена для данной нозологии), так и на микроуровне (разнообразие генетических повреждений конкретного гена заболевания). В рассмотренной выше группе заболеваний наблюдаются все возможные комбинации такой микро- и макрогетерогенности - от уникальной вызывающей заболевание мутации при строго моногенном наследовании фенотипа ( болезни экспансии ) до широкого спектра мутаций разных типов в различных генах, вызывающих одно и тоже заболевание ( болезнь Паркинсона , болезнь двигательного нейрона ). В связи с этим при разработке подходов к молекулярной диагностике заболевания можно выделить три основных типа заболеваний: - моногенные заболевания с одним видом мутаций в одном гене ( миотоническая дистрофия , спиномозжечковая атаксия , хорея Гентингтона ); - моногенные заболевания, которые вызываются рядом мутаций в одном гене ( болезнь Вильсона-Коновалова , торсионная дистония ); - заболевания, при которых одна и та же клиническая картина может вызываться мутациями в ряде генов ( болезнь Паркинсона , болезнь двигательного нейрона ). Такая классификация , бесспорно, является упрощенной - но позволяет оценить возможность их эффективной молекулярной диагностики. Она будет очень высока для заболеваний первой группы, так как для этого достаточна разработка методов анализа всего одной мутации. В случае заболеваний второй группы многое будет зависеть от уровня генетической микрогетерогенности заболевания. Так, при ДОФА-зависимой торзионной дистонии степень гетерогенности крайне высока - практически каждая семья имеет свою мутацию в гене ГТФ циклогидролазы I. В связи с этим при каждом вновь выявленном случае данного заболевания потребуется проведение детального анализа структуры всего гена. В случае болезни Вильсона-Коновалова и ДОФА-независимой торзионной дистонии выявляются мажорные мутации и именно их диагностика должна быть первым шагом в изучении каждого больного. Анализ более редких мутаций в этом случае требует изучения характерного для каждой популяции спектра мутаций и формирования этнос специфичного спектра. Информация о таком спектре мутаций может послужить базой для разработки методов диагностики, основанных на новых технологических принципах - например, на АРЕХ технологии .
Наиболее сложная ситуация наблюдается при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь двигательного нейрона. В этом случае наблюдается сочетание моногенной и мультифакториальной патологии и в первую очередь требуется выявление генов, наиболее важных для моногенной компоненты заболевания. В случае болезни Паркинсона такими генами на сегодняшний день являются гены паркина и LRRK2 - мутации именно в этих генах являются самыми частыми и их анализу должно быть уделено особое внимание. При изучении мультифакториальной компоненты это позволит исключить из выборки больных лиц, несущих самые частые при моногенных формах мутации (то есть больных с скрытой семейной формой заболевания), и тем самым анализировать именно спорадические случаи заболевания. Аналогичная картина наблюдается и в случае болезни двигательного нейрона, где в первую очередь необходимо выявлять больных с мутациями в гене SOD1 и только после этого переходить к анализу кандидатных генов, модулирующих генетический риск заболевания.
Во всех случаях необходимо учитывать этнические особенности изучаемой популяции - хорошо известно, что спектр мутаций при наследственных заболеваниях может сильно варьировать от этноса к этносу. В связи с этим анализ как мутаций при моногенных неврологических заболеваниях, так и полиморфных вариантов генов предрасположенности необходимо проводить для каждой этнической группы. Это резко осложняет процесс проведения молекулярно-генетической диагностики - особенно в случае мультифакториальной патологии.
