Спиномозжечковая атаксия типа 1 (SCA1) и экспансия повторов
Спиномозжечковая атаксия типа 1 (SCA1) вызывается экспансией CAG повтора в кодирующей области гена атаксина-1 ( Orr et al, 1993 , Matilla et al, 1993 , Dubourg O. 1995 ). При этом заболевании нормальное число CAG повторов в гене атаксина-1 не превышает 37, тогда как у больных оно может достигать 83. Как и для всех полиглутаминовых болезней, для спиномозжечковой атаксии типа 1 характерна четкая взаимосвязь между степенью экспансии CAG- повторов и тяжестью клинического синдрома. Необходимо отметить, что обычно развитие атаксии наблюдается у гетерозигот. Но в редких случаях гомозиготности по гену атаксина-1 с экспансией клиническая картина заболевания не отличается от таковой у гетерозигот ( Matsuyama Z. еt al, 1997 ). Как и при хорее Гентигтона для экспансии в гене SCA1 характерна генетическая нестабильность мутантного тринуклеотидного аллсля (особенно в мужском гаметогенезе). Характерная для спиномозжечковых атаксий клиническая картина связана с преимущественной гибелью клеток Пуркинье в мозжечке .
Ведущая роль поражения именно этого типа нейронов была подтверждена при изучении трансгенных мышей, которым была введена полноразмерная кДНК атаксина человека с сильной экспансией (82 копии) CAG повтора. У таких мышей наблюдалась избирательная дегенерация клеток Пуркинье и глиоз разных слоев коры мозжечка. Клинически атаксия у трансгенных мышей начиналась достаточно поздно (в возрасте 12 и более недель) и прогрессировала достаточно медленно ( Burright E. et al, 1995 ). Такой избирательный характер гибели клеток Пуркинье может быть связан с взаимодействием атаксина-1 с экспрессирующимися именно в этом типе клеток белками. Одним из таких белков является лейцин-богатый кислый ядерный белок LANP . Он активно экспрессируется в клетках Пуркинье и связывается с атаксином-1 - причем это связывание усиливается с удлинением блока CAG повторов в атаксине-1. Это может приводить к реорганизации структуры ядерного матрикса , что показано по изменению локализации в ядре маркерного белка матрикса PML в клетках с экспансией повтора в гене SCA1 ( Skinner PJ et al, 1997 ).
