Торзионная дистония ДОФА-независимая (идиопатическая)
Идиопатическая торзионная дистония - аутосомно-наследуемое заболевание, которое характеризуется генерализованной формой дистонии с сравнительно ранним возрастом начала развития патологического процесса (обычно первые симптомы заболевания выявляются в детском или подростковом возрасте). Клиническая картина заболевания сильно варьирует как по скорости прогрессирования патологического процесса, так и по вовлеченности в развитие заболевания разных групп мышц ( Bressman et al, 2000 , Burke et al, 1986 ). Развитие заболевания связано с мутациями в гене, картированном в области хромосомы 9q32-q34 ( Ozelius et al 1989 , Ozelius et al 1992 , Ozelius et al 1997 , Kramer et al, 1994 ) во всех этнических группах - в том числе у евреев-ашкеназов , у которых частота заболевания примерно в 10 раз выше, чем в других этнических группах ( Zilber et al, 1984 ).
Такая высокая частота данной формы дистонии связана с эффектом основателя и скорее всего характерная для ашкеназов. Вызывающая заболевание мутация возникла около 350 лет назад на территории современных Белоруссии или Литвы ( Risch et al, 1995 ). Анализ критической для развития заболевания области хромосомы показал, что оно связано с мутациями в гене белка, названного торзином А .
Ген торзина А наиболее активно экспрессируется в нейронах pars compactа черной субстанции - то есть в структурах мозга, играющих важную роль в обмене дофамина ( Auggod et al, 1998 , Auggod et al, 1999 ). При этом в норме торзин А локализуется как в ядре, так и в цитоплазме нейрона - причем он колокализуется с некоторыми белковыми маркерами эндоплазматического ретикулума - например, синаптобревином и связывающимся с эндоплазматическим ретикулумом белком BiP ( Hewett et al, 2000 , Kustedjo et al, 2000 ). У больных с мутантной формой торзина А он накапливается в ядерной мембране и цитоплазматических включениях (рис. ХХХ ). В связи с этим было выдвинуто предположение, что торзин А играет роль молекулярного шаперона, необходимый для сборки и стабилизации структуры мембранных и секретируемых белков. Полученные в последнее время данные говорят о том, что торзин А играет важную роль в поддержании структуры ядерной оболочки и обеспечении контакта между наружной и внутренней ядерными мембранами - в том числе в связывании между цитоскелетом и ядерной оболочкой. Об этом говорит анализ изменения локализации торзина А с различными мутациями в белке торзина - как с природными мутациями, так и с искусственно созданными вариантами торзина А с миссенс мутациями в функционально значимых доменах белка. Goodchild и Dauer (2004) and Naismith et al. (2004) ввели миссенс мутации в два консервативных для всех ААА_АТФаз участка - Walker A и Walker B домены АТФ-связывающего сайта торзина А. Первая мутация в Walker A домене с заменой лизина на аргинин в 108 положении нарушает связывание торзина А с АТФ - но никак не влияет на клеточное распределение мутантного белка. Вторая мутация в домене Walker В (замена глутаминовой кислоты на глутамин) не влияет на связывание торзина А с АТФ, но блокирует его гидролиз. При этом мутантная форма торзина А накапливается в ядерной оболочке. Так как связывание всех ААА_ АТФаз с их субстратами происходит обычно в форме комплекса с АТФ, то локализация мутантного варианта торзина А в ядерной оболочке указывает на то, что именно там расположены основные клеточные мишени торзина А. При этом специфичность действия мутаций в гене торзина А в определенных подтипах клеток может быть связана с наличием различных мишеней данного белка А в разных типах клеток.
До настоящего времени в гене торзина А описано всего две мутации - делеция GAG триплета (deltaE303\303) и делеция 18 п.н. в экзоне 6 гена (966-983del, Phe323-Tyr328 del). Первая из этих мутаций является преобладающей и найдена у подавляющего числа больных с идиопатической торзионной дистонией, тогда как вторая мутация выявлена всего у одного больного с очень ранним началом развития дистонии и с сочетанием дистонии и миоклонии ( рисунок 6 ) ( Leung et al, 2001 ).
У части больных с классическим клиническим фенотипом идиопатической торзионной дистонии мутаций в гене торзина А не выявлено - что говорит о генетической гетерогенности этой формы дистонии. В основном это касается атипичных форм заболевания - хотя у части больных с атипичным течением (например, фокальной дистонией) выявлена делеция GAG триплета в гене торзина А.
