ATP7B Ген
Gene: [13q143/ATP7B] ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide (Wilson disease)
Ген ATP7B, кодирующий Cu2+-АТФазу, активно экспрессируется в различных тканях человека, при этом максимальный уровень транскрипции выявлен в печени, почках и нервной ткани. В разных тканях содержание изоформ отличается; митохондриальный 140 кД вариант АТФазы экспрессируется преимущественно в нервной ткани и печени.
Описано более 200 различных мутаций гена АТР7В, связанных с развитием болезни Вильсона-Коновалова. Наиболее частой в европейских популяциях является миссенс мутация H1069Q в области АТФ-связывающего домена - ее частота варьирует от 26% до 70% в разных популяциях (Tanzi et al 1993). У монголоидов самой частой является мутация R778L (Thomas et al 1995) - ее частота у больных с ранним возрастом начала заболевания может достигать 57% .
Ген АТР7В активно экспрессируется в различных тканях человека - но максимальный уровень транскрипции выявлен в печени , почках и нервной ткани . В разных тканях содержание изоформ отличается, например, митохондриальный 140 кД вариант АТФазы преимущественно экспрессируется в нервной ткани и печени .
В гене АТР7В описано более 200 различных мутаций, связанных с развитием заболевания. Наиболее частой в европейских популяциях является миссенс мутация H1069Q в области АТФ-связывающего домена - ее частота варьирует от 26% до 70% в разных популяциях ( Tanzi et al 1993 ). У монголоидов самой частой является мутация R778L ( Thomas et al 1995 ) - ее частота может достигать у больных с ранним возрастом начала заболевания 57% . Наиболее часто мутации наблюдаются в экзонах 8, 14, 15 и 18 гена, и именно эти экзоны должны быть первой мишенью при скрининге новых мутаций у пациентов с болезнью Вильсона. В целом не выявлено существенной корреляции между генотипом и фенотипом - хотя полностью инактивирующие белок АТР7В мутации ведут к более тяжелой форме заболевания по сравнению с миссенс мутациями ( Cox 1996 , Wu et al 2001 ). В случае гомозиготности по самой частой мутации H1069Q средний возраст начала развития заболевания составляет 20-22 года ( Thomas et al 1995 , Houwen et al 1995 , Maier-Dobersberger et al 1997 , Shah et al 1997 ). Интересные данные получены в популяциях Бразилии и Китая. Так, в китайской популяции самая частая мутация R778L найдена преимущественно у больных с печеночными проявлениями заболевания - но эта ассоциация обнаружена на относительно небольшой выборке больных, в которой в основном были представлены пациенты без неврологических нарушений. С другой стороны, одна из редких мутаций в гене АТР7В V1106I найдена у больных с поздней формой болезни Вильсона-Коновалова. При этом активность транспорта меди была более сильно снижена у больных с генотипом V1106I\R778L (44,5% от нормы) по сравнению с пациентами с генотипом R778L\ R778L (69,5% от нормы) ( Liu XQ, 2004 ). В бразильской популяции самой частой оказалась мутация c.3402delC (30,8%). У гомозигот по этой мутации выявлена сильная гетерогенность клинической картины даже в пределах одной семьи, - что говорит о важной роли внешних факторов в определении особенностей течения патологического заболевания у конкретного больного ( Deguti MM et al, 2004 ). В японской популяции корреляции генотипа и фенотипа для двух самых частых в этой популяции мутаций 2871delC (15,9%) и 1708-5T>G (11, 0%) выявлено не было. При этом необходимо отметить, что даже внутри одного этноса распределение мутаций в гене АТР7В неравномерно - первая из мутаций встречается в основном в восточной части Японии, тогда как мутация 1708-5T>G преобладает в западной части страны.
Таким образом, несмотря на достигнутые результаты, требуется дальнейшее исследование спектра вызывающих болезнь Вильсона мутаций в гене АТР7В у представителей разных этнических групп и изучение возможных закономерностей фенотипической реализации той или иной мутации.
