Гены, участвующие в старении клеток
Утрата функции p53 сцеплена с избеганием старения. Это наблюдение показывает, что р53 может прямо участвовать в активации старения [ Wynford-Thomas, ea 1996 ]. Хотя остается спорным, меняется ли уровень белка р53 после начала старения клеток [ Kulju, ea 1995 , Afshari, ea 1993 , Atadja, ea 1995 , Vaziri, ea 1996 ], но транскрипционная активация и ДНК-связывающая активность p53 повышаются с приближением клеток к старению [ Atadja, ea 1995 , Bond, ea 1996 ]. Хотя механизм, запускающий это повышение активности р53, неизвестен, он может быть связан с укорочением теломер, постулированным в теломерной гипотезе старения [ Оловников ea 1971 , Harley, ea 1991 , Harley, ea 1992 ]. Эта гипотеза рассмотрена более подробно в других статьях этого номера журнала, но достаточно сказать, что она была предложена для объяснения факта, что продолжительность жизни клеток в культуре определяется числом удвоений популяции, а не временем их существования [ Hayflick, ea 1961 ]. Эти данные показывают, что клетки могут иметь молекулярные "часы", (репликометр) отсчитывающие, число делений. До того как структура хромосом была установлена, Оловников предложил гипотезу [ Оловников ea 1971 ], согласно которой часть теломерной ДНК теряется при каждом делении клеток из-за неспособности ДНК-полимераз реплицировать концы хромосом и процессы старения активируются, когда теломеры укорачиваются до критической длины. Повреждение ДНК вызывает экспрессию р53 и временную остановку роста [ Kastan, ea 1992 , De Lange, ea 1994 ] и вполне возможно, что укороченные теломеры можно признать повреждением ДНК, вызывающим активацию р53 [ Bond, ea 1994 , Wynford-Thomas, ea 1996 , De Lange ea 1994 ]. Обусловленная функцией р53 остановка роста после повреждения ДНК частично обусловлена активностью белка p21sdi1/waf1/cip1 , который мы в дальнейшем будем называть р21. Это белок, активность которого индуцируется р53 [ El-Deiry, ea 1993 ] и который связывается с различными комплексами циклин-циклинзависимых киназ ( CDK ) и тормозит их активность, препятствуя реакциям фосфорилирования (в том числе фосфорилирования pRB ), необходимым для нормального хода клеточного цикла [ Harper, ea 1993 , Dulic, ea 1994 ]. Роль р21 в старении подтверждается наблюдениями, что его экспрессия усиливается, когда клетки приближаются к старению [ Noda. ea 1994 , Alcorta, ea 1996 ], и что в стареющих клетках возрастает содержание комплексов, имеющих р21 и E2F [ Afshari, ea 1996 ].
Таким образом, возможно, что в ответ на укорочение теломер белок р53 активирует р21, который в свою очередь блокирует стареющие клетки на стадии G1/S . Однако, несмотря на то, что высокий уровень р21 может быть причастным к старению, важно определить, достаточно ли этого для старения фибробластов и играет ли р21 ту же роль в других линиях клеток. Экспрессия р21 высока на протяжении всей жизни клеток коры надпочечника плодов человека, но она возрастает при старении [ Yang, ea 1995 ]. Интересно, что высокие уровни экспрессии р21 не обязательно поддерживаются в клетках после начала старения [ Alcorta, ea 1996 ]; р53, вероятно, может активировать другие, еще не идентифицированные белки, необходимые для старения, поскольку близящиеся к старению фибробласты продолжают пролиферировать после введения доминантно-негативного р53, даже несмотря на отсутствие снижения экспрессии р21 [ Bond, ea 1995 ].
