Генная терапия: наследственных болезней: введение
[ Krauss J.C., 1992 , Kay M.A., Woo S.L.C., 1994 , Anderson W.F., 1992 , Meager ea 1994 ].
Многие болезни крови связаны с унаследованными мутациями. Так, замена одного нуклеотида ведет к появлению гемоглобина S и развитию серповидноклеточной анемии . Точечные мутации лежат также в основе наследственных иммунодефицитов , например тяжелого комбинированного иммунодефицита вследствие недостаточности аденозиндезаминазы .
Введение в стволовые клетки крови генов, восстанавливающих нормальную функцию клеток, должно оказывать лечебное действие - например, введение гена аденозиндезаминазы может обеспечить нормальное развитие Т- и В-лимфоцитов. Широкому применению этого метода сегодня мешает несколько сложностей, одна из которых - слабая и непродолжительная экспрессия введенных генов в клетках крови.
То, что мы рассказывали во введении про девочку, представляет собой пример лечения одной из наследственных болезней метаболизма - недостаточности аденозиндезаминазы. Примеры наследственных болезней метаболизма многочисленны. О некоторых вы наверняка много раз слышали: фенилкетонурия, галактозэмия, семейная гиперхолестеролэмия, уже упоминавшийся синдром Леша-Нихана. Они связаны с дефицитом того или другого фермента, возникающим вследствие повреждения соответствующего гена. Как правило, эти болезни встречаются не часто, но следствия их крайне неприятны. Они в большинстве своем рецессивны.
Пример с аденозиндезаминазой показывает, как недостаток всего одного фермента приводит к острой иммунной недостаточности вследствие того, что в процессе метаболизма пуринов накапливаются токсичные промежуточные продукты, аденозин и 2'-дезоксиаденозин, которые селективно уничтожают Т-клетки . Генно-терапевтическая стратегия в этих случаях облегчается тем, что обычно для нормального существования организма не обязателен 100% нормальный уровень фермента, отсутствующего у больного. Уровень фермента 5- 25% от нормы часто вполне достаточен для совершенно здорового существования.
Например, гемофилия В , происходящая от резкой недостаточности сериновой протеазы, фактора свертывания крови IX , протекает в очень острой форме, если больные имеют менее 1% этого фермента от нормы. Но те, которые имеют от 1 до 10%, чувствуют себя вполне удовлетворительно. Поэтому можно достаточно просто осуществить пополняющую генную терапию. Особенно учитывая рецессивность большинства дефектов метаболизма.
