Активация эндотелия тромбином
При взаимодействии тромбина со специфическими рецепторами эндотелиоцитов последние синтезируют, экспрессируют и высвобождают в окружающую среду ряд биологически активных субстанций, носящих как про-, так и антикоагулянтный характер.
Известно, что при воздействии на эндотелиоциты тромбин прежде всего вызывает быстрое повышение синтеза и секреции мощных антиагрегантов PGI2 и NO , способных лимитировать развитие процесса внутрисосудистой коагуляции.
В первый момент после воздействия слабыми стимулами на эндотелиальные клетки повышается высвобождение только эндотелиального фактора релаксации (NO), тогда как для либерации PGI2 требуются более сильные стимулы, что, вероятно, связано с разными путями передачи сигнала, обеспечивающего индукцию синтеза медиаторов [ Carter, T.D., and Pearson, J.D. (1992) ].
Не исключено, что такая последовательность высвобождения NO и PGI2 обусловлена биологической целесообраностью, так как при слабых воздействиях на эндотелий для предупреждения возможного развития протромботических реакций достаточно вмешательства в процесс одного лишь NO. Это связано с тем, что начальный этап тромбообразования протекает при активной адгезии клеточных элементов к поверхности сосудистой стенки и, следовательно, в этой ситуации наиболее предпочтительным является синтез NO, который обладает не только антиагрегационным, но и выраженным антиадгезивным действием [ Radomski, M.W., Palmer, R.M.J.,ea., (1987) , May, G., Crook, P.,ea., (1990) , De Graaf, J.S., Banga, J.D.,ea., (1992) ].
После образования монослоя депозированных тромбоцитов дальнейшая их аккумуляция происходит в основном по законам межтромбоцитарного взаимодействия, т.е. агрегации.
Это делает понятной небольшую временную задержку синтеза PGI2, который является одним из самых сильных природных антиагрегационных веществ, способным к тому же потенциировать как антиагрегационный, так и дезагрегационный эффекты NO [ Radomski, M.W., Palmer, R.M.J.,ea., (1987) ], но в физиологических концентрациях не обладает заметным модулирующим влиянием на адгезию [ Radomski, M.W., and Moncada, S. (1993) ], так как антиадгезивный эффект развивается только при создании таких высоких концентраций PGI2 при которых имеет место увеличение внутриклеточного уровня cGMP [ Radomski, M.W., Palmer, R.M.J.,ea., (1987) , Venturini, C.M., Weston, L.K., ea., (1992) ].
Активация эндотелия в провоспалительное состояние характеризуется экспонированием адгезивных белков и их рецепторов на поверхности клеток, освобождением индукторов агрегации тромбоцитов и хемоаттрактантов, которые отвечают за активацию моноцитов и их рекрутмент на поверхности сосудов. На поверхности активированного эндотелия экспонируется ряд факторов, обеспечивающих адгезию и роллинг (перекатывание) лейкоцитов: адгезивных молекул семейства селектинов ( P селектина (тромбоцитарного) и E селектина (эндотелиального) молекул семейства иммуноглобулинов - ICAM-1 и VCAM-1 [ Alpin. ea 1998 ].
Тромбин стимулирует также локальную секрецию эндотелиальных хемоаттрактантов, таких как MCP-1 (хемоаттрактантный белок моноцитов 1), и факторов роста. Усиление процессов миграции клеток и пролиферации фибробластов и эндотелиальных клеток является характерной чертой пролиферативной фазы заживления ран. Действие высоких концентраций тромбина направлено на дестабилизацию межклеточных соединений, нарушение фокальных контактов эндотелиальной клетки с матриксом [ Lim. ea 1996 ]. В определенной мере этот эффект может быть обусловлен способностью тромбина локально активировать металлопротеиназы (MMP2 (желатиназы), которые гидролизуют коллагены и эластины, и тем самым ускорять миграцию клеток и ремоделирование сосуда [ Werb.Z. ea 1997 ].
См. 13-HODE: синтез в эндотелиоцитах при активации
