Суицидная генная терапия
Суицидная генная терапия заключается в трансфекции раковых клеток с помощью гена, продукт которого трансформирует неактивное лролекарство в сложное соединение, токсичное по отношению к трансфектируемой раковой клетке. Лучшим примером этого метода генной терапии является система гена тимидин-киназы против вируса простого герпеса (HSV-tk) . Опухолевые клетки, трансфектированные геном HSV-tk, становятся чувствительными к цитотоксичному действию ганцикловира . Установлено, что у 11 из 14 крыс с глиомой , которых лечили ганцикловиром, наступала полная ремиссия после того, как в их опухоли вводили HSV-tk ретровирусные векторные фибробласты . Токсичность в соседних мозговый тканях не наблюдалась. Регрессия отмечалась в опухолях, содержащих до 10% HSV-tk-трансфектированных раковых клеток. Видимо, такое "наблюдательное" действие было вызвано иммунными клетками пациентов, выделяющими цитокины , такими как IL-1 и альфа-фактором клеточного некроза ( TNF-aльфа ). HSV-tk ген в настоящее время проходит клиническое исследование на людях для лечения рака яичников . Полная ремиссия была достигнута у 2 из 14 пациентов с запущенной формой рака яичников. Также в процессе разработки находятся исследования, проводимые на людях, по применению этого суицидного гена для лечения опухолей мозга , а у крыс пока достигнута 10%-ная степень ремиссии.
При суицидной генной терапии полезное действие оказывает цитозиндезаминаза , так как она трансформирует нетоксичный 5-флуороцитозин (5-FC) в токсичный 5-флуороурацил (5-FU) . 5-FU преобразуется в 5-флуороурацил монофосфат и 5-флуороцил трифосфат, которые блокируют тимидилатсинтазу и транскрипцию мРНК соответственно. У мышей с раком толстой кишки , трансфектированным цитозиндезаминазой, и фибросаркомой наблюдалось значительное подавление опухоли после лечения 5-FC.
Другими многообещающими генами при суицидной генной терапии являются цитохром Р-450 и гены дезоксицитидинкиназы . У опухолевых клеток, трансфектируемых этими генами, значительно повышается чувствительность к алкилирующим препаратам ( циклофосфамиду и ифосфамиду ) и цитозинарабинозиду соответственно.
