Рецепторы стероидных гормонов: механизм действия
До недавнего времени считалось, что рецепторы стероидных гормонов исходно (т.е. в отсутствие гормона) локализованы в цитозоле, и в 1972 году Дженсеном с соавторами была предложена двухступенчатая модель взаимодействия стероидных гормонов с клеткой-мишенью . Согласно этой модели, липофильные молекулы стероидов свободно проникают из крови в клетку-мишень и быстро связываются в цитоплазме с рецепторными белками. После связывания рецептора с гормоном резко повышается его сродство к ядерному хроматину. Повышение сродства рецептора к хроматину коррелирует с его физической трансформацией, при которой от него отделяется бтш 90 , и рецептор выявляется в форме 4S. Предполагают, что отделение бтш 90 является следствием изменения конформации гормон-связывающего участка под влиянием связывания с гормоном. Активированный гормон-рецепторный комплекс перемещается ( транслоцируется ) из цитоплазмы в ядро и аккумулируется в хроматине. В хроматине он взаимодействует с определенными акцепторными участками хроматина и модулирует процесс транскрипции. Затем под действием специальных выключающих (терминирующих) механизмов гормон- рецепторный комплекс распадается.
Взаимодействие стероидных рецепторов с ДНК осуществляется через ДНК- связывающие участки рецептора . С другой стороны, в составе ДНК имеются специфические гормон-чувствительные элементы, примыкающие, как правило, с 5 - конца к гормон-зависимым генам. Эти элементы усиливают транскрипцию, работая на расстоянии 10#-10# пар оснований вниз и вверх от промоторных участков соответствующих генов.
Для рецептора прогестерона и рецептора эстрадиола показано, что с палиндромным гормон-чувствительным участком связываются две рецепторные молекулы, образуя функциональный димер. При этом рецептор прогестерона способен образовывать как гомодимеры (АА или ВВ), так и гетеродимеры (АВ).
Взаимодействие стероид-рецепторных комплексов с хроматином может приводить к изменению структуры хроматина и тем самым регулировать доступ к определенным участкам ДНК белков, участвующих в регуляции транскрипции ( транскрипционный фактор ). Кроме того, это взаимодействие может влиять на активность самих транскрипционных факторов. Лимитируя или повышая активность рецепторов, они могут играть решающую роль в осуществлении эффектов стероидов.
В 80-х гг стройная гипотеза Дженсена о транслокации гормон-рецепторных комплексов из цитоплазмы в ядро подверглась пересмотру в связи с появлением данных, указывающих на локализацию неоккупированных рецепторов стероидных гормонов не в цитоплазме, а в ядре (см. Рецепторы стероидных гормонов: концепция ядерной локализации
