Src: общие сведения
Классическим представителем тирозинкиназ нерецепторного типа является белок Src. Протоонкоген Src выявлен в качестве первого гена, который потенциально способен индуцировать трансформацию клеток [ Jove R. and Hanafusa H., 1987 ].Мутантные варианты гена Src приводят к функциональной активации белкового продукта, в частности, таким образом был образован ген v-src - онкоген вируса саркомы Рауса ( RSV ). Несмотря на то, что после открытия v-src были обнаружены многие онкогены, относящиеся к группе нерецепторных тирозинкиназ, Src остается в центре исследований в качестве прототипного онкобелка. Наиболее принципиальные данные о свойствах генов этого семейства получены именно при изучении гена src и кодируемого им белкового продукта.
Одним из наиболее изученных онкобелков с протеинкиназной активностью является продукт гена c-src , локализованный на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны . Показана активация протеинкиназной активности Src-белка во всех изученных 15 биопсиях и в 21 линиях клеток карциномы прямой кишки человека ( Bolen J.B. et al., 1987 ).
Хотя механизм активации данного фермента в опухолях до конца не изучен, предполагается, что возрастание специфической киназной активности вследствие структурных изменений белка является более значимым для его онкогенной активации, чем увеличение его количества ( Ferracini R., Brugge J., 1990 ). В отличие от рецептора ЭФР и Neu- протеинкиназы , одной лишь суперэкспрессии нормального Src-белка недостаточно для трансформации клеток ( Rayter S.I. et al., 1989 ).
Было показано участие Src в морфологической трансформации клеток. Его диссоциация с плазматической мембраны приводила к потере трансформированного фенотипа ( Collett M.S. et al., 1979 ). Сходные результаты были получены и для других онкобелков данной группы ( Rayter S.I. et al., 1989 ). Известно, что морфологическая трансформация, являющаяся характерным признаком опухолевых клеток, сопровождается нарушением цитоскелета и фокальных контактов ( Wang E., Goldberg A.R., 1976 ).
Показано, что Src-белки, располагаясь в области фокальных контактов, взаимодействуют с цитоскелетными белками , а также со специфическими киназами, участвующими в пути передачи митогенных сигналов ( Xing Z. et al., 1994 ). Таким образом, изменение клеточной морфологии может быть вызвано нарушением фосфорилирования мембранных или цитоскелетных компонентов.
К Src семейству относятся белки Lyn , Hck и Syc.
