Рецепторы смерти для индукции апоптоза в опухолях
Идея воздействия на специфические рецепторы смерти для вызывания апоптоза в раковых опухолях является привлекательной, потому что эти рецепторы смерти непосредственно связаны с механизмом действия каспаз. Более того, в противоположность многим химиотерапевтическим средствам или радиационной терапии, рецепторы смерти инициируют апоптоз независимо от p53 , подавляющего опухоли, который дезактивируется за счет мутаций в более чем половине человеческих раковых опухолей. Несмотря на эти преимущества, клиническое использование как TNF так и CD95L было затруднено токсическими побочными эффектами. Систематическое применение определенных доз TNF вызывает очень сильную реакцию воспалительного синдрома, напоминающую септический шок . Считается что это происходит главным образом за счет индукции провоспалительных генов в макрофагах и эндотелиальных клетках через активацию NF-kB . Инъекция антител к CD95 в пораженных раком мышах может быть летальной, очевидно ввиду индукции апоптоза в гепатоцитах , которые обильно экспрессируют CD95 [ Nagata ea 1997 ]. Несколько различий между Apo2L и TNF или CD95L заставляют полагать, что Apo2L может являться более безопасным агентом. Во первых, хотя DR4 и DR5 могут активировать NF-kB при сверхэкспрессии [ Sheridan ea 1997 , Schneider ea 1997 ], Apo2L сам по себе только слабо индуцирует эту реакцию, и активация требует доз сильно превышающих дозы, при которых TNF активирует сильную реакцию NK-kB [ Sheridan ea 1997 ]. Во-вторых, многие ткани стандартно экспрессируют Apo2L mRNA. В третьих, DR4 и DR5 экспрессируются в нормальных тканях и во многих типах раковых клеток, тогда как DcR1 и DcR2 экспрессируются часто в нормальных тканях но редко в раковых клетках. Эта различная экспрессия рецепторов смерти и ложных рецепторов может позволить Apo2L индуцировать апоптоз в опухолях, сохраняя нормальные клетки.
