Митохондрии: роль высвобождения цитохрома C в апоптозе
Важная роль митохондрий в апоптозе была выявлена в исследованиях бесклеточных систем, в которых спонтанная, ингибируемая воздействием Bcl-2 ядерная конденсация и фрагментация ДНК оказались зависимыми от присутствия митохондрий [ Newmeyer ea 1994 ]. Впоследствии, исследования с другой бесклеточной системой показали, что индукция активации каспазы путем добавки ATP зависит от присутствия цитохрома C , высвобождаемого митохондриями в процессе приготовления экстракта [ Liu ea 1996 ]. В ходе апоптоза (in vivo и in vitro) цитохром C высвобождается из митохондрии и этот процесс ингибируется присутствием Bcl-2 на этих органеллах [ Yangn ea 1997 , Kluck ea 1997 ].
Цитозольный цитохром C входит как существенная часть в структуру апоптосомы . Результатом является активация каспазы-9 , которая затем обрабатывает и активирует другие каспазы чтобы организовать биохимическое убийство клеток.
Существенно отметить, что ингибиторы каспаз не предотвращают высвобождение цитохрома C, индуцированное несколькими апоптогенными агентами, включая УФ облучение , стауроскорин и сверхэкспрессию Bax [ Bossy-Wetzel ea 1998 , Vander ea 1997 , Jurgensmeier ea 1998 ].
Исключением является выделение цитохрома C из митохондрий, индуцированное представителями рецепторов фактора некроза опухоли - группы FAS , когда выделение цитохрома C предотвращается ингибированием каспаз (главным образом каспазы-8 ), подсоединяемых к цитоплазматическому домену лигированного FAS [ Vander ea 1997 ]. Тем не менее, высвобождение цитохрома С иногда может давать вклад в апоптоз, обусловленный FAS за счет усиления воздействия каспазы-8 на активацию последующих каспаз [ Kuwana ea 1998 ].
Картина, которая возникает из этих данных, представляется такой: как только высвобождается цитохром C, клетка приговаривается к смерти или за счет быстрого апоптического механизма включающего активацию каспаз при посредстве Apaf-1 или вследствие более медленного некротического процесса, обусловленного коллапсом электронного транспорта, который происходит когда цитохром C удаляется (частично) с митохондрии, что приводит к различным вредным последствиям, включая генерацию оксигенных свободных радикалов и уменьшение производства ATP ( Рис. 1 ).
