Клеточная пролиферация, апоптоз и АФК (кислородные радикалы)
В 1947 г. появилась первая публикация, показывающая, что добавление внешних прооксидантов стимулирует рост клеток [ Brooks ea 1947 ]. В настоящее время накопилось много данных, свидетельствующих об участии АКМ и радикальных окислительных реакций в клеточной пролиферации , опухолевой трансформации клеток и их запрограммированной гибели ( апоптозе ) [ Меньщикова ea 1997 , Buttke ea 1994 ]. Считается, что окислительный стресс средней интенсивности, вызванный О2 и Н2О2, стимулирует пролиферацию, в то время как высокие концентрации АКМ индуцируют гибель клеток [ Вольский ea 1988 , Li ea 1997 , McCord ea 1995 ].
В этом плане апоптоз является способом ограничения клеточной пролиферации. Многие противоопухолевые препараты, так же как рентгеновское облучение или проведение фотодинамической терапии, индуцируют образование АКМ , что вызывает апоптоз опухолевых клеток [ Dougherty ea 1992 ]. Преинкубация клеток HL-60 с каталазой (500 ЕД/мл) ингибировала их саморазрушение, вызванное облучением: УФ-светом и токсичными лекарственными препаратами, в то же время экзогенная СОД (400 ЕД/мл) была эффективна только в отношении УФ- индуцированного апоптоза [ Gorman ea 1997 ]. Биологические эффекты АКМ, как правило, реализуются через каскад окислительных реакций [ Меньщикова ea 1997 ], поэтому существенно зависят от соотношения продукции разных форм АКМ, наличия в среде ионов металлов переменной валентности восстанавливающих их соединений, а также антиоксидантов. Этим можно объяснить неоднозначность действия О2, NO-радикалов, Н2О2 в отношении индукции клеточной пролиферации и апоптоза.
Так, NO-радикалы обладают иммуносупрессирующим и антипролиферативным действием, ингибируют антигениндуцированный апоптоз В-лимфоцитов, каким-то образом воздействуя на синтез протоонкогенов bcl-2 [ Genaro ea 1995 ]. Экзогенные и эндогенные NO-радикалы ингибируют вызванный удалением ростовых факторов или добавлением ФНО-а апоптоз в гепатоцитах, возможно, через стимуляцию белка теплового шока hsp70 [ Kirn ea 1997 ] или ингибирование каспазы-3 [ Kirn ea 1997 ]; индуцированный ангиотензином II апоптоз человеческих эндотелиоцитов также сопровождается снижением продукции NO с одновременным ингибированием каспазы-3 [ Dimmeler ea 1997 ]. Предполагается, что азид и гидроксиламин подавляют саморазрушение выделенных из крови человека эозинофилов , усиливая образование NO [ Beauvais ea 1995 ]; ИЛ-b ингибирует запрограммированную гибель фолликулов яичника также посредством индукции синтеза NO-радикалов [ Chun ea 1995 ].
Условия, приводящие к увеличению внутриклеточной концентрации О2, делают лимфоциты устойчивыми к Fas-индуцированному апоптозу, и наоборот - снижение уровня О2 увеличивает чувствительность клеток к сигналам, передаваемым через Fas-рецепторы [ Clement ea 1996 ]. Пероксинитрит защищает макрофаги от апоптоза, индуцированного липополисахаридом в комбинации с интерфероном-у [ Scivittaro ea 1997 ]. Н2О2 совместно с ионами Fe2+ вызывала запрограммированную гибель гладкомышечных клеток, одновременно наблюдалась индукция онкогенов bcl-2 и c-fos [ Li ea 1997 ]. В эндотелиоцитах перекись водорода (125-1000 мкМ) стимулирует активность NO-синтазы, которая включается в окислительное повреждение клеток [ Shimizu ea 1998 ].
Ферментативные антиоксиданты ( каталаза , глутатионпероксидаза ), а также а-токоферол ингибируют апоптоз, однако аскорбиновая и галловая кислоты усиливают Н2О2-индуцированное саморазрушение клеток [ Sakagami ea 1997 ]. Многие антиоксиданты , в том числе витамин Е , обладают выраженным антипролиферативным действием [ Chan ea 1996 ].
У животных (морские свинки), содержащихся на рационе с дефицитом витамина С , на 50% снижено содержание аскорбата в альвеолоцитах II типа , при этом значительно усиливается Н2О2- индуцированный апоптоз [ Brown ea 1997 ]. В то же время в присутствии ионов металлов переменной валентности аскорбиновая кислота проявляет прооксидантные свойства и усиливает окислительное повреждение клеток [ Stadtman ea 1991 ]. Анализ защитных эффектов антиоксидантов свидетельствует об особой роли в запрограммированной гибели клеток гидроперекисей липидов (LOOH) и Н2О2 , которые служат источниками высокореакционных форм АКМ (ОН- радикалы) [ Gorman ea 1997 , Li ea 1997 , Stiko A., ea 1996 ].
