Регуляция метаболизма: регуляция метаболизма гликогена
Регуляция метаболизма гликоген а ( Рис. 22.5(БХ) Регуляция гликогенолиза и гликогенеза cAMP-зависимой протеинкиназой ) осуществляется путем изменения активностей гликогенсинтазы и фосфорилазы (эти активности контролируются субстратами аллостерически, а также регулируются гормон ами). Повышение концентрации cAMP приводит к активации фосфорилазы под действием киназы фосфорилазы и одновременно к переходу гликогенсинтазы в неактивную форму; в обоих процессах участвует cAMP-зависимая протеинкиназа . Таким образом, при ингибировании гликогенолиз а усиливается гликогенез , а при ингибировании последнего усиливается гликогенолиз. Важное значение для регуляции метаболизма гликоген а имеет то обстоятельство, что дефосфорилирование фосфорилазы а, киназы фосфорилазы и гликогенсинтазы b катализируется одним ферментом с широкой специфичностью - протеинфосфатазой-1 . В свою очередь протеинфосфатаза-1 ингибируется cAMP-зависимой протеинкиназой при участии ингибитора-1. Таким образом, торможение гликогенолиза и стимуляция гликогенеза происходят одновременно. Это обусловлено тем, что оба процесса зависят от активности cAMP-зависимой протеинкиназы. Киназа фосфорилазы и гликогенсинтаза могут фосфорилироваться и дефосфорилироваться по нескольким "вторичным" участкам под действием различных киназ и фосфатаз. Это вторичное фосфорилирование влияет на чувствительность первичных участков к фосфорилированию и дефосфорилированию. Фосфорилирование по нескольким участкам наблюдается также в случае пируватдегидрогеназы .
Печень. Концентрация фосфорилазы a является главным фактором в регуляции метаболизма гликогена в печени. Этот фермент не только катализирует реакцию, являющуюся определяющей скорость стадией гликогенолиза, но также ингибирует активность протеинфосфатазы-1 и, таким образом, контролирует синтез гликогена ( Рис. 22.5(БХ) Регуляция гликогенолиза и гликогенеза cAMP-зависимой протеинкиназой ). После приема пищи концентрация глюкозы в крови увеличивается, вызывая аллостерическое ингибирование фосфорилазы. 5-AMP , концентрация которого возрастает при уменьшении содержания ATP , активирует фосфорилазу. Катехоламины , в том числе адреналин , стимулируют гликогенолиз по механизму, функционирующему при участии альфа1-адренорецепторов и не требующему участия cAMP . В этом случае стимуляция осуществляется путем прямой активации киназы фосфорилазы b ионами Ca2+ и кальмодулин ом. Вазопрессин , окситоцин и ангиотензин II также вызывают cAMP-независимый гликогенолиз при участии ионов кальция или продукта гидролиза фосфатидилинозитолбисфосфат а. Введение инсулин а вызывает быструю инактивацию фосфорилазы и последующую активадию гликогенсинтазы; для действия инсулина, необходимо присутствие глюкозы .
Действие ветвящих и деветвящих ферментов не регулируется.
Значение "холостых" субстратных циклов
На многих регуляторных стадиях гликолиза и метаболизма гликогена могут осуществляться циклические процессы фосфорилирования и дефосфорилирования в результате функционирования соответствующих ферментов, например: глюкокиназы / глюкозо-6-фосфатазы ; фосфофруктокиназы-1 / фруктозо-1,6-бисфосфатазы ; пируваткиназы / пируваткарбоксилазы / фосфоенолпируваткарбоксикиназы ; гликогенсинтазы / фосфорилазы . Если бы эти циклы функционировали неконтролируемо, они пополнили бы число холостых циклов, единственным результатом которых является гидролиз ATP. То, что этого не происходит, объясняется наличием различных регуляторных механизмов, обеспечивающих такую работу цикла, при которой один из ферментов цикла ингибируется, а другой активируется в соответствии с нуждами отдельных тканей или организма в целом. Однако периодическое функционирование некоторых циклов может иметь определенное физиологическое значение. Например, цикл, катализируемый глюкокиназой и глюкозо-6-фосфатазой, находится на таком участке метаболизма глюкозы, который может регулировать поток метаболитов при высокой скорости поступления субстратов.
