Жирные кислоты: регуляция транскрипции некоторых генов
Диетарные ПНЖК w6 - и w3-семейств подавляют процессы липогенеза в печени, тогда как мононенасыщенные и насыщенные жирные кислоты не обладают таким действием [ Blake, ea 1992 , Clarke, ea, 1997 , Clarke, ea 1976 , Katsurada, ea 1987 ]. Уже давно известно, что ингибирование активности ферментов происходит не за счет изменения каталитической эффективности, а в результате уменьшения количества молекул фермента [ Clarke, ea 1984 ].
Впоследствии было показано, что диетарные жирные кислоты ингибируют экспрессию синтазы жирных кислот и белка S14 в печени посредством подавления синтеза мРНК, кодирующих эти белки [ Clarke, ea, 1990 ]. Кроме того, они блокируют 20-30-кратное увеличение уровней мРНК у грудных крысят при диете с высоким содержанием углеводов [ Clarke, ea, 1992 ].
Уменьшение уровня мРНК происходит за счет подавления продуктами D6-десатуразы ПНЖК w6- и w3-серий транскрипции генов, кодирующих синтазу ЖК и S14 [ Clarke, ea, 1990 ].
Концентрация синтазы ЖК лимитирует способность тканей синтезировать ЖК de novo. Причем в одних тканях ( печень , жировая ткань ) уровень мРНК синтазы ЖК чувствителен к гормональным и пищевым изменениям, а в других - такая чувствительность отсутствует [ Clarke ea 1993 ].
На основании этих фактов была выдвинута концепция, что тканеспецифическая экспрессия гена синтазы ЖК осуществляется через наличие тканеспецифического механизма ингибирования этой экспрессии [ Clarke ea 1993 ].
ЖК также ингибируют транскрипцию генов других липогенных белков в печени; D-9-десатуразы (чем препятствуют накоплению кислот w7- и w9-серий [ Ntambi, ea 1991 , McDonough, ea, 1992 , Choi, ea, 1996 ]), ацетил-СоА-карбоксилазы и "яблочного" фермента [ Katsurada, ea 1990 , Goodridge, ea 1996 ], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [ Tomlinson, ea, 1988 ].
Увеличение содержания w3-кислот в диете крыс с наследственной гипертриглицеридемией приводит к снижению уровня триглицеридов в результате подавления w3-кислотами экспрессии генов липогенных ферментов [ Sebokova, ea, 1996 ]. Кроме того, длинноцепочечные ЖК ( пальмитиновая , ОК , линолевая , линоленовая и АК ) стимулируют экспрессию FABP [ Meunier-Durmort, ea 1996 ].
В последнее время появились данные о том, что ЖК регулируют транскрипцию генов не только липогенных ферментов. Например, различные длинноцепочечные жирные кислоты, включая АА и ее неметаболизируемый аналог - эйкозатетраиновую кислоту , понижают уровень мРНК GLUT4 (белка, переносящего глюкозу) в адипоцитах [ Tebbey, ea 1994 , Long, ea 1996 ], регулируют экспрессию гена липопротеинлипазы в преадипозных и адипозных клетках [ Amri, ea 1996 ],w3-ЖК уменьшают количество мРНК тромбоцитарного фактора роста [ Kaminski, ea 1993 ] и интерлейкина-1 [ Urakaze, ea 1991 , Robinson, ea, 1996 ].
Тромбоцитарный фактор роста является агентом, участвующим в развитии атеросклероза и других воспалительных и пролиферативных заболеваний. Подавление его синтеза является одним из механизмов антисклеротического действия w3-ЖК.
ДГК и дигомогаммалиноленовая кислоты увеличивают количество транскриптов ингибитора активатора плазминогена в эндотелиальных клетках [ Kariko, ea 1995 ].
Длинноцепочечные ЖК подавляют экспрессию генов ферментов орнитинового цикла , индуцированную глюкокортикоидами [ Tomomura, ea, 1996 ]. ДГК является сильным ингибитором экспрессии NO-синтазы в макрофагах мышей [ Khair-El-Din, ea, 1996 ], что может вносить свой вклад в повышенную чувствительность новорожденных к инфекции , так как уровень ДГК у них в сыворотке в 10-50 раз превышает уровень этой кислоты в сыворотке взрослых особей.
При стимуляции эндотелиальных клеток цитокинами происходят экспрессия мРНК ряда белков, а также высвобождение АК. Высвобождающаяся АК в свою очередь подавляет синтез некоторых из этих белков на уровне транскрипции, что позволило авторам предположить наличие регуляции по принципу отрицательной обратной связи [ Stuhlmeier, ea, 1996 ]. далее см. ПНЖК: механизм влияния на транскрипцию
