TLR: общие сведения
Toll-подобные рецепторы - это эволюционно-консервативное семейство молекул, распознающих консервативные паттерны микробных структур. В этом качестве они абсолютно необходимы для определения стратегий защиты организма-хозяина от микробных патогенов. Кроме того, Toll-подобные рецепторы играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза , например при заживлении поврежденных тканей. Судя по всему, TLR делают это путем распознавания микробов и эндогенных сигналов клеточной смерти и повреждения тканей.
Как передатчики информации о микробах и повреждении тканей TLR могут играть разнообразные роли в феномене рака.
TLR - это лучше всего изученный класс хозяйских рецепторов, известных как паттернраспознающие рецепторы (PRR) . Другие PRR включают в себя мембранные белки, такие как scavenger-рецепторы и лектины С-типа , секретируемые молекулы, такие как факторы комплемента и белки острой фазы , и цитозольные сенсоры, такие как белки NOD , NALP , NAIP и цитозольные рецепторы вирусных нуклеиновых кислот RIG-1 , MDA-5 и DAI [ Medzhitov, 2007 , Meylan, 2006 , Lee, 2007 ].
PRR, такие как TLR, в первую очередь известны своей способностью распознавать консервативные структуры микроорганизмов, которые Ч.Дженуэй назвал PAMP (ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны) [ Janeway, Jr. 1989 ]. В действительности РАМР характерны для всех микроорганизмов независимо от того, патогенны они или нет.
Филогенетический анализ показал, что у позвоночных группа TLR состоит по меньшей мере из шести подсемейств [ Roach, 2005 ] и трех больших семейств, которые, судя по всему, соответствуют типу распознаваемой макромолекулы-лиганда (нуклеиновая кислота, белок, липид).
TLR-1, TLR-2, TLR4, TLR-6 и TLR-10 участвуют в распознавании липидов, TLR-5 и TLR-11 распознают белки, a TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 - нуклеиновые кислоты, хотя существуют и исключения из этой общей тенденции. Из микробных лигандов TLR лучше всего охарактеризованы липополисахариды ( LPS , эндотоксин) грамотрицательных бактерий (TLR-4), бактериальные липопротеины, тейхоевые кислоты, грибковый зимозан (TLR-1, TLR-2 и TLR-6), бактериальный флагеллин (TLR-5), профилиноподобный белок из простейшего Toxoplasma gondi (TLR-11), неметилированные CpG-мотивы в ДНК (TLR-9), двухцепочечная РНК (TLR-3) и одноцепочечная РНК (TLR-7, TLR-8). Список бактериальных продуктов, способных активировать клетки организма-хозяина через TLR, постоянно пополняется.
Неоднократно сообщалось и о способности факторов немикробного происхождения активировать TLR. К ним относятся эндогенные (производимые организмом-хозяином) и искусственные лиганды, такие как химически синтезированные или природные вещества, применяемые в фармакологии [ Miyake, 2007 ].
Одна группа эндогенных лигандов TLR включает в себя нуклеиновые кислоты. В этом случае эндосомальная локализация TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 может обеспечивать различие между эндогенными и микробными нуклеиновыми кислотами на физиологическом уровне [ Medzhitov, 2007 , Meylan, 2006 , Lee, 2007 ].
Список потенциальных эндогенных лигандов, способных активировать TLR на поверхности клеток (а именно, TLR-2 и TLR-4), постоянно расширяется. Он включает в себя многочисленные белки теплового шока , в том числе ассоциированные с митохондриями ( Hsp60 и Hsp70 ) [ Ohashi, 2000 , Vabulas, 2001 , Vabulas, 2002a , Asea, 2002 , Dybdahl, 2002 ], эндоплазматическим ретикулумом ( gp96 ) [ Vabulas, 2002b ], а также другие члены этого семейства ( Hspb8 и aA-кристаллин ) [ Roelofs M.F. et al. 2006 ], негистоновые HMGB-белки (HMGB1) [ Park, 2006 , Park, 2004 ], кристаллы мочевой кислоты [ Liu-Bryan, 2005a , Liu-Bryan, 2005b ], сурфактантный белок A [ Guillot, 2002 ] и разнообразные продукты внеклеточного матрикса, такие как фибронектин [ Okamura, 2001 ], гепаран-сульфат [ Johnson, 2002 ], бигликан [ Schaefer, 2005 ], фибриноген [ Smiley, 2001 ], олигосахариды гиалуронана [ Termeer, 2002 ] и фрагменты его деградации [ Jiang, 2005 , Taylor, 2004 , Taylor, 2007 ].
Показано, что ряд веществ, используемых в фармакологии, способен активировать TLR-зависимые сигнальные пути. К таковым относятся таксол - агонист мышиного TLR-4, который получают из вечнозеленого растения Taxus brevifolia (тисс коротколистный) [ Kawasaki, 2000 , Kawasaki, 2001 , Byrd-Leifer, 2001 ], и синтетические лиганды TLR7, такие как имикимод [ Hemmi, 2002 ], R848 [ Hemmi, 2002 ] и локсорибин [ Heil, 2003 ].
Первоначально Toll-рецептор был открыт у дрозофилы как материнский фактор, необходимый для формирования дорзовентральной оси в развивающейся зиготе [ Anderson, 1985 , Hashimoto, 1988 ]. На более поздних стадиях развития дрозофилы Toll необходим для регуляции процесса правильного роста аксонов моторных нейронов и действует как ингибитор инициации образования синапсов [ Rose, 1997 ]. Кроме того, хотя прямое участие TLR в этом процессе не продемонстрировано, было показано, что распознавание липопролисахаридов LPS является критически необходимым медиатором органогенеза в симбиозе хозяин-микроорганизм между головоногим моллюском Euprymna scolopes и светящимися бактериями Vibrio fischeri [ Foster, 2000 ] и при формировании кишечника у рыбки-зебры Danio rerio [ Bates, 2006 , Cheesman, 2007 ].
См. также " TLR: активация макрофагов ".
