Адгезионная и траскрипционная функции бета-катенина
Комплекс Е-кадхерин-бета-катенин формируется в эндоплазматическом ретикулуме , после чего транспортируется на плазматическую мембрану [ Chen (1999) ]. При образовании адгезионных контактов (АК) бета-катенин обеспечивает связь между кадхерином и альфа-катенином и играет важную роль в поддержании стабильности контактов [ Kemler (1993) ]. Тирозинфосфатаза PTP1B.i , входящая в состав адгезионных комплексов, поддерживает бета-катенин в дефосфорилированном состоянии [ Lilien (2005) ]. Нарушение адгезионной функции бета-катенина связано в первую очередь с фосфорилированием по тирозину в 142-м и 654-м положениях, что приводит к разборке Е-кадхеринсодержащих комплексов в мембране. Фосфорилирование бета-катенина по Tyr654, осуществляемое c-src, нарушает его связывание с Е- кадхерином и разрушает межклеточную адгезию [ Roura (1999) , Piedra (2003) ]. Фосфорилирование бета-катенина описано при активации Ras, а также характерно для действия некоторых ростовых факторов. Так, EGF индуцирует фосфорилирование бета-катенина и плакоглобина , в результате которого нарушается связь Е-кадхерина с актиновым цитоскелетом и разбираются контакты [ Hoschuetzky (1994) ].
Рецепторы EGF оверэкспрессированы во многих карциномах, что может вносить вклад в эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) за счет фосфорилирования бета-катенина [ van Hengel (2007) ]. бета-Катенин, участвующий в формировании адгезионных контактов (АК), является также важнейшим компонентом клеточных сигнальных путей, и в частности Wnt-сигнального пути . В комплексе с транскрипционными факторами TCF/LEF бета-катенин активирует транскрипцию многих генов, в частности myc, циклина D1, FGF18, FGF20 [ Behrens (1996) , Huber (1996) , He (1998) , Shtutman (1999) , Tetsu (1999) , Shimokawa (2003) ].
Появляется все больше данных о том, что адгезионная и транскрипционная функции бета-катенина тесно связаны между собой и вовлечены в изменения морфологии и подвижности опухолевых клеток [ Gavert (2007) , Brembeck (2006) ].
Фосфорилирование по тирозину затрагивает не только адгезионную, но также и транскрипционную функцию бета-катенина: фосфорилирование по Тyr 142 при оверэкспрессии BCL9-2 не только приводит к высвобождению бета-катенина из адгезионных контактов (АК), эпителиально-мезенхимальной трансформаци (ЭМТ), но также усиливает ядерную транскрипционную активность бета-катенина [ Brembeck (2004) ].
бета-Катенин вносит существенный вклад в трансформацию через Wnt-сигнальный путь , который начинается с рецепторов семейства Frizzled. В отсутствие сигналов бета-катенин рекрутируется комплексом, состоящим из белка AРС , аксина, киназ GSK3бета и казеинкиназы 1, в котором фосфорилирование TV-конца бета-катенина по серину-треонину служит сигналом для его убиквитинирования и последующей протеосомной деградации [ Behrens (1998) , Kishida (1998) , Liu (2002) ]. Канонические Wnt-сигналы индуцируют взаимодействие комплекса Frizzled- Dishevelled с корецепторами LRP5/6, что приводит к рекрутированию аксина к плазматической мембране, блокированию деградации бета-катенина и перемещению его в ядро в комплексе с транскрипционными факторами TCF/LEF [ Pinson (2000) , Tolwinski (2003) ].
Обнаружено, что белки семейства Legless BCL9 и BCL9-2 играют важную роль в транскрипционной функции бета-катенина, связывая его с коактиваторами PYG01/2, что необходимо для транслокации бета-катенина в ядро [ Kramps (2002) , Townsley (2004) ]. Овер-экспрессия BCL9-2 индуцирует малигнантную трансформацию эпителиальных клеток in vitro и обнаруживается в карциномах толстой кишки человека [ Brembeck (2004) , Adachi (2004) ]. Вместе с тем даже при активации Wnt-сигнального пути бета-катенин может быть секвестрирован Е-кадхерином и выключен из транскрипционной регуляции [ Herzig (2007) ].
Мутации генов AРС , CTNNB1 , AXIN , активирующие канонический Wnt- путь, обнаруживаются в колоректальных карциномах , гепатобластомах , меланомах человека [ Morin (1997) , de La Coste (1998) , Satoh (2000) ]. Мутации гена AРС ответственны за развитие синдрома наследственного полипоза кишечника и обнаруживаются в 85% случаев спорадического колоректального рака [ Groden (1991) ]. Показано также, что мутации гена AРС через GEF малой GTPазы Rac, Asef, вносят вклад в повышенную миграционную активность клеток карциномы кишечника [ Kawasaki (2003) ].
Серин-треониновая киназа GSK3бета , участвующая в деградации не только бета-катенина, но и транскрипционного репрессора кадхерина Snail1 [ Zhou (2004) ], является также ключевым компонентом FGF-сигнального пути , играющего заметную роль в контроле пролиферации, дифференцировки, миграции, выживаемости опухолевых клеток. Активация FGF-сигнального пути, в котором посредством киназы AКТ фосфорилируется по Ser9 и угнетается активность GSK3P, повышает уровень экспрессии SNAIL1, что приводит к угнетению экспрессии Е-кадхерина, освобождению бета-катенина из адгезионных контактов и транслокации его в ядро [ Frame (2001) , Ciruna (2006) , Thiery (2006) ].
Так как FGF18 и FGF20 являются эффекторными генами Wnt-сигнального пути, активация этого пути при трансформации также запускает и FGF-сигнальную активность [ Chamorro (2005) , Katoh (2006,a) ].
Таким образом, множественные пути дерегулированной адгезионной и транскрипционной функций бета-катенина играют важную роль на этапах канцерогенеза.
