Возникновение опухолей
Для большинства опухолей неизвестно, возникают ли они из собственно стволовой клетки или из коммитированного предшественника , который в результате мутаций "отрывается" от стволовой клетки и, приобретая способность к неограниченному самовоспроизведению, сам становится стволовой клеткой опухоли, утрачивающей, как правило, полностью или частично способность к терминальной дифференцировке. Вопрос этот имеет принципиальное значение не только для понимания патогенеза опухолей, но и для их лечения [ Weinberg, 2006i ]. Дело в том, что большинство противоопухолевых препаратов воздействует направленно на подавление энзиматических систем самовоспроизведения ДНК, т.е. на пролиферирующие клетки. Поскольку пролиферирующие клетки относятся к коммитированным предшественникам, то именно эти клетки "выбиваются" в первую очередь и создают чувствительность опухоли к радио- и химиотерапии.
То же относится к подавляющему действию гормонов (например, к андрогенам при раке молочных желез ). В то же время стволовые клетки нормальной ткани находятся вне цикла, локализованы в физиологически и анатомически защищенных нишах и потому менее чувствительны к радио- и химиотерапии, что и создает разрыв, позволяющий антипролиферативным воздействиям подавлять основную массу опухолевых клеток, не уничтожая полностью стволовые клетки самой опухоли и нормальной ткани [ Dean, 2005 ]. Увеличение концентрации химиотерапевтических препаратов или дозы облучения ограничивается чувствительностью собственно стволовых клеток, в первую очередь, костного мозга и кишечника, наиболее близких по свойствам к пролиферативному компартменту. (Современная химиотерапия ищет ингибиторы специфического действия онкогенов или интегрированных протоонкогенов для подавления роста опухолей [ Weinberg, 2006i ]).
Повышенная чувствительность опухолей к химиотерапии, облучению, ингибиторам ростовых факторов хорошо согласуется с этой точкой зрения, равно как и монодифференцировка большинства опухолей [ Weinberg, 2006i , Dean, 2005 ].
Полипотентность стволовой клетки и монопотентность дифференцировки большинства опухолей свидетельствуют в пользу того, что опухоль происходит из коммитированных предшественников , как правило, монопотентных. (В некоторых, редких случаях монопотентность замещается олигопотентностью, например при остром миелоидном лейкозе , дающем смешанную дифференцировку - миелоидную и лимфоидную [ Абелев, 2007 , Daser, 2004 ).
Во всяком случае моно- или полипотентность опухолей - надежный признак их происхождения из разных этажей клеток-предшественников. Так, при ХМЛ (хроническом миелоидном лейкозе) , генетической причиной которого является транслокация t(9; 22) , ведущая к образованию нового гена BCR-ABL (в составе так называемой филадельфийской хромосомы ), этот ген присутствует в клетках всех ветвей дифференцировки (эритроидной, лимфоидной и миелоидной), но лейкоз развивается только в миелоидной ветви, вплоть до бластного криза , захватывающего, как правило, миелоидную и эритроидную дифференцировки в их ранних стадиях [ Абелев, 2007 , Tenen, 1997 ]. Значит при ХМЛ ген BCR-ABL определяется в стволовой клетке, но реализуется только в миелоидной ветви дифференцировки, и в этом причина монопотентности ХМЛ.
Но в любом случае встает вопрос: как предшественник опухоли приобретает бессмертие? Время жизни любой клетки ограничено числом делений, которое она способна пройти ( предел Хейфлика ). Это происходит из-за неполной репликации ДНК в нормальном цикле деления клетки, ведущей к сокращению концов хромосом, теломер. (Смелая гипотеза A.M. Оловникова еще в начале 1970-х гг. предшествовала возникновению и изучению этой проблемы [ Оловников, 1971 ]). Концы хромосом, защищающие их от неизбежного слипания, образуют теломеры , не несущие генетической информации, но препятствующие образованию гетеродуплексов ДНК, т.е. комплексов ДНК разных хромосом. Разрушение теломер ведет к слипанию концов хромосом и гибели клетки.
Восстановление теломер и их синтез, осуществляемый ферментом теломеразой, ведут к приобретению клеткой неограниченного потенциала деления - бессмертия.
В нормальном организме теломераза образуется лишь в стволовых эмбриональных клетках - клетках-предшественниках сперматоцитов и ооцитов , обладающих неограниченным числом делений. Когда соматические клетки исчерпывают свой пролиферативный потенциал, они гибнут - наступает кризис . Из кризиса выходят лишь мутанты, восстанавливающие синтез теломеразы либо сохраняющие жизнеспособность клетки с образованием гибридных хромосом, утративших теломерные участки. Таким образом, кризис проходят лишь очень немногие (единичные?) клетки, выходящие из-под зависимости от разрушения теломеры - либо синтезирующие теломеразу, либо имеющие концы хромосом, не зависящие от теломер [ Weinberg, 2006g ].
Преодоление кризиса ведет к анеуплоидии - главной причине генетической нестабильности предопухолевой и опухолевой клетки, во много раз превышающей частоту мутаций. Генетическая нестабильность создает богатый материал для прогрессии, которая начинается уже в предопухолевый период [ Weinberg, 2006g , Duesberg, 2004 ].
Выход из кризиса, связанный с изменением набора хромосом и их структуры, не обязательно связан с малигнизацией ткани. Имеются бессмертные нормальные клеточные линии, такие, например, как ЗТЗ, не дающие опухоли при введении их in vivo, но легко и стандартно трансформируемые при введении онкогенов [ Weinberg, 2006g ].
Таким образом, бессмертие является обязательным, но не исключительным свойством опухолевой клетки, вернее стволовой самовоспроизводящейся линии опухолевых клеток.
Монопотентность и бессмертие - сочетание признаков, типичное, но не достаточное для опухолевой клетки. Их появление - обязательный этап на пути эволюции ткани к злокачественному росту.
