Эпигеномный сайленсинг с участием РНК: общие сведения
РНК, не кодирующие белки (далее - некодирующие РНК), у млекопитающих определяют геномный импринтинг - избирательную экспрессию только одного из аллельных генов, наследуемых от родителей [ Yang, 2007 , Barlow, 2006 ], инактивацию одной из двух Х-хромосом в клетках млекопитающих [ Brockdorf, 2006 ], а также регуляцию с помощью белков комплекса PcG кластера генов HOX , ответственных за план строения тела [ Rinn, 2007 ]. В упомянутых случаях РНК-сайленсинга участвуют крупные молекулы некодирующих РНК, включающих в себя десятки и даже сотни тысяч нуклеотидов [ Gilffllan, 2004 , Wutz, 2002 ]. Нарушение геномного импринтинга может приводить к экспрессии обоих аллелей и сверхпродукции потенциальных факторов роста, т.е. к образованию опухолей [ Ting, 2006 ].
Сайленсинг генов при геномном импринтинге и инактивации Х-хромосомы сопровождается не только разнообразными модификациями молекул гистонов , но и метилированием ДНК . Появилось сообщение об антиапоптозном эффекте сверхэкспрессии длинной (более 2000 нуклеотидов) некодирующей РНК в раковых клетках человека [ Tsang, 2007 ].
Оказалось, что в процессы эпигеномного сайленсинга может вовлекаться и другой тип некодирующих РНК - короткие siPHK . Это демонстрирует существование ядерной РНК-интерференции , которая в отличие от РНКи основана на подавлении трансляции мРНК в цитоплазме.
Участие siPHK в сайленсинге генов на уровне хроматина было сначала обнаружено на модельных объектах. Пока еще нет веских оснований рассматривать нарушения этого типа сайленсинга как причину возникновения опухолей. Однако отдельные экспериментальные данные указывают на роль siPHK в сайленсинге генов на уровне хроматина в клетках млекопитающих, в том числе и в опухолевых клетках человека. Показана роль коротких РНК в стабилизации некодирующих прицентромерных участков хромосом млекопитающих, нарушения хроматиновой структуры которых ассоциированы с возникновением опухолей. Будущие исследования механизмов становления ракового эпигенома могут идти по пути выяснения роли коротких РНК в этих процессах.
Примеры эпигеномного сайленсинга с участием коротких РНК, который сопряжен с метилированием ДНК , модификацией гистонов генов-мишеней и привлечением к ним гетерохроматинового белка НР1 рассмотрены ниже (" Короткие РНК и эпигеномный сайленсинг "). Все эти модификации хроматина характерны для ракового эпигенома.
