Метилирование ДНК и прогрессия опухоли

Метилирование цитозина ДНК с образованием 5-метилцитозина осуществляется в динуклеотидных последовательностях CpG [ Bird, 2007 ], большая часть которых метилирована, за исключением тех, которые составляют островки CpG - кластеры CpG, располагающиеся в большей части промоторов генов человека.

Метилирование может приводить к подавлению транскрипции благодаря привлечению белков, узнающих метилированные CpG. Такие белки репрессируют гены в результате как конкуренции с другими регуляторными белками [ Hark, 2000 ], так и связывания гистондеацетилаз, удаляющих ацетильные группы от остатков лизина - характерного маркера активного хроматина [ Bird A. 2002 ].

Метилирование ДНК может менять характеристики нуклеосомной структуры хроматина, зависящей в значительной степени от функционирования разнообразных комплексов " ремоделинга " [ Saha, 2006 , Cairns, 2007 , Smith, 2005 ]. Комплексы ремоделинга могут удалять нуклеосомы , менять их расположение на ДНК и регулировать в нуклеосоме присутствие вариантов гистонов, различающихся по аминокислотной последовательности. Функции комплексов ремоделинга могут зависеть от наличия белков, узнающих метилированную ДНК. Участки ДНК в составе нуклеосом либо защищены от взаимодействий с регуляторными комплексами негистоновых регуляторных белков, либо, напротив, могут способствовать таким взаимодействиям. В результате ремоделинга активность генов может активироваться или репрессироваться, определяя экспрессию генов в развитии и специфичность клеточной дифференцировки.

Три процесса (метилирование ДНК, модификация гистонов и ремоделинг нуклеосомной структуры хроматина) сопряжены, поэтому мутации в генах, кодирующих белки, - непосредственные участники этих процессов - могут быть причиной развития разных типов рака.

Метилирование ДНК в присутствии ДНК-метилтрансферазы Dnmt1 может пассивно поддерживаться при репликации ДНК, что обеспечивает сохранность в клеточных поколениях эпигенетической информации этого типа. В то же время метилирование генома млекопитающих меняется в ходе их развития [ Jaenisch, 2003 , Rougier, 1998 ]. После оплодотворения, но до слияния пронуклеусов , отцовский геном активно деметилируется. Затем на фоне клеточных делений в отсутствие активной ДНК-метилтрансферазы пассивно деметилируется материнский геном. На стадии бластоцисты начинается метилирование генома de novo, "волны метилирования" осуществляются и при гаструляции , способствуя установлению тканеспецифичного метилирования.

"Рисунок" метилирования ДНК ("метилом") подвержен изменениям при раке, причем характер этих изменений специфичен для разных опухолей [ Keshet, 2006 ]. Наблюдается общее снижение метилирования, но для некоторых островков CpG отмечается локальное аберрантное избыточное метилирование, характерное для развития рака и приводящее к репрессии генов [ Jones, 2007 , Esteller, 2007 ]. Такое избыточное метилирование приводит к подавлению активности генов- супрессоров опухолей или может сопровождаться мутациями в этих генах, поскольку 5-метилцитозин является мутагенным основанием, превращающимся при дезаминировании в тимин [ Jones, 2007 , Rideout, 1990 ].

Подавление экспрессии опухолевых супрессоров метилированием является наиболее важным эпигеномным нарушением, приводящим к росту опухолевых клеток. Для одного типа опухоли могут быть обнаружены сотни генов с аберрантно метилированными промоторами. Так в раковых клетках было обнаружено избыточное метилирование островков CpG в генах миРНК [ Lujambio, 2007 , Saito, 2006 ]. Эффект этого метилирования авторы склонны объяснять подавлением активности генов миРНК, которые выступают как гены-супрессоры опухолей.

Некоторые типы рака сопровождаются метилированием протяженных участков генома, включающих в себя 106 пар оснований ДНК [ Frigola, 2006 ].

Наряду с генспецифичным метилированием, которое может встречаться и в кодирующем районе гена, в опухолевых клетках , в особенности в метастазирующих, происходит так называемое глобальное снижение метилирования генома [ Feinberg, 1983 , Hoffmann, 2005 ], в основном отражающее изменения метилирования сайтов CpG в некодирующих последовательностях генома млекопитающих. В норме сильно метилированы последовательности сателлитных ДНК, располагающиеся в центромерном гетерохроматине. Глобальное снижение метилирования, затрагивающее эти районы, описано для глиобластомы человека [ Cadieux, 2006 ].

Недостаточное метилирование ДНК прицентромерных районов хромосом человека может вызывать их нестабильность в результате деконденсации гетерохроматина и усиления рекомбинации в этих районах [ Jaenisch, 2003 ]. Перестройки хромосом при гипометилировании описаны в ряде работ [ Eden, 2003 , Dodge, 2005 ]. Нарушения структуры центромерных районов приводят к нерасхождению хромосом и анэуплоидии , характерной для опухолевых клеток . Показано, что эти процессы коррелируют с развитием карцином мочевого пузыря , индуцируя, например, потерю хромосомы 9 [ Nakagawa, 2005 ].

Ссылки: