Модификация гистонов хроматина и прогрессия опухоли
Процессы метилирования ДНК могут быть тесно связаны с модификацией гистонов хроматина. Роли модификации гистонов в экспрессии генов посвящен ряд обзоров [ Taverna, 2007 , Kouzarides, 2007 ]. Механизм зависимости модификации гистонов от метилирования ДНК основан на образовании комплексов между белками, формирующими характеристики эпигенома: ДНК-метилтрансферазами; белками, узнающими метилированные сайты; гистондеацетилазами и гистонметилтрансферазами [ Ting, 2006 , Lund, 2004 , Moss, 2007 , Jones, 1998 ]. Обнаружена способность ДНК-метилтрансферазы связываться не только с гистонметилтрансферазой, но и с гистондеацетилазой и гетерохроматиновым белком НР1 .
ДНК-Метилтрансфераза привлекается гистонметилтрансферазой в состав комплекса белков группы Polycomb (PcG) , осуществляющих репрессию генов дифференцировки в клеточных поколениях. Формирование таких комплексов может быть основой и обратного процесса - зависимости модификации гистонов от метилирования ДНК, демонстрирующей возможность тесных взаимодействий между этими двумя системами эпигеномного сайленсинга .
Как правило, активный хроматин характеризуется ацетилированием остатков лизина (К) в гистонах и триметилированием лизина в положении 4 гистона H3 (НЗК4mеЗ), тогда как модификации НЗК9mеЗ и НЗК27mеЗ свойственны соответственно репрессированному гетерохроматину и неактивному эухроматину [ Taverna, 2007 ]. Сайленсинг генов, обусловленный характерными модификациями НЗК27mеЗ и НЗК9mеЗ, может сопровождаться деацетилированием гистонов и метилированием ДНК. Модификация НЗК9mеЗ привлекает структурный белок НР1, играющий важную роль в установлении сайленсинга генов и образовании гетерохроматиновых структур [ Moss, 2007 ]. Потеря НЗК9mеЗ приводит к удалению НР1 из перицентромерного гетерохроматина, анэуплоидии и канцерогенезу [ Peters, 2001 ].
Возникновение и метастазирование рака молочной железы ассоциировано со сниженным уровнем экспрессии НР1 [ Kirschmann, 2000 ].
Отметим, что отдельную модификацию гистонов следует рассматривать в контексте с другими: одну модификацию не всегда можно однозначно интерпретировать как позитивную или негативную, не учитывая присутствия других модификаций, общий "рисунок" расположения которых на гистонах нуклеосом будет определять специфичность взаимодействия с хроматином активирующих или репрессорных белковых комплексов [ Berger, 2007 ].
Нарушения модификаций гистонов в опухолевых клетках описаны во многих работах, поэтому отметим только, что характерным изменением в модификации гистонов в раковых опухолях человека является потеря ацетилирования К16 и триметилирования К20 в гистоне Н4 [ Esteller, 2007 , Fraga, 2005 ].
Снижение активности гистонметилтрансфераз в отношении сайтов НЗК27 и НЗК9 коррелирует с нарушениями функционирования белка Rb и с аномалиями регуляции клеточного цикла, наблюдаемыми в опухолевых клетках [ Moss, 2007 ]. При некоторых видах рака отмечается резко увеличенная экспрессия белков, входящих в состав комплекса белков PcG , ответственного за модификации НЗК27mеЗ и НЗК9mе [ Ting, 2006 ].
Один из белков комплекса PcG является гистометилтрансферазой [ Vire, 2006 ]. Белки PcG в эмбриональных стволовых клетках млекопитающих необходимы для поддержания плюрипотентности клеток, путем временного (обратимого) подавления активности тех генов, которые начинают экспрессироваться при дифференцировке. В раковых клетках обнаружено резкое усиление метилирования промоторов тех генов, которые являются мишеням белков PcG. Это приводит к прочному сайленсингу генов, который препятствует дифференцировке и поддерживает самообновление стволовых клеток, предрасполагающее к малигнизации [ Widschwendter, 2007 ].
