DMD Ген дистрофина: мутации гена и миодистрофия Дюшенна/Беккера
Мышечные дистрофии характеризуются прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечнополосатой мускулатуре. Миодистрофия Дюшенна/Беккера обусловлена мутациями в гене дистрофина (DMD гене). Дистрофин в больших количествах находится в области сарколеммы, поддерживая целостность мембраны. Структурные изменения в сарколемме приводят к дегенерации цитоплазматических компонентов и усиленному входу ионов калия внутрь волокон, что вызывает гибель миофибрилл.
В настоящее время известные мутации удается выявить примерно у двух третей больных миодистрофией Дюшенна/Беккера. Превалирующая часть мутаций в локусе DMD человека, обусловливающих миодистрофию, представляет собой грубые структурные перестройки - частичные делеции различной протяженности (55-60 процентов всех мутаций), делеции/дупликации, дупликации. На их суммарную долю приходится около 65-70 процентов выявленных мутаций. Делеции располагаются по длине гена неравномерно, чаще в начале (5'-концевая область) и в середине гена. Течение болезни не зависит от размера делеции. Реже встречаются точечные мутации ( Monaco A.P.,1985 ; Kunkel L.M.,1986 ; Hart K.A.,1987 ; Monaco A.P.,1988 ; Forrest S.M.,1988 ; Malhotra S.B.,1988 ; Read A.P.,1988 ; Liechti-Gallati S.,1989 ; Lindlof M.,1989 ; Koenig M.,1989 ; Gilgenkrantz H.,1989 ; Bakker E.,1989 ; Hart K.A.,1989 ; Den Dunnen J.T.,1989 ; Norman A.M.,1990 ; Cooke A.,1990 ; Speer A.,1990 ; Nordenskjold M.,1990 ; Upadhyaya M.,1990 ; Beggs A.H.,1990 ; Matsuo M.,1990 ; Matsuo M.,1991 ; Ehrenpreis J.,1991 ; Love D.R.,1991 ; Baldrich K.,1992 ; Matsumura K.,1993 ; Roberts R.G.,1994 ; Jou C.,1995 ). 5 процентов мутаций составляют частичные дупликации гена ( Hu X.,1989 ; Hu X.,1990 ; Hu X.,1992 ).
Данные типы мутаций возникают в результате рекомбинаций - неравного хроматидного обмена между двумя Х-хромосомами в процессе мейоза. Выявлены горячие точки рекомбинаций в районе между маркерами STR 44 и STR 50 (т.е. между экзонами 44 и 51) и в районе между маркерами DXS 206 и 5'-концом DMD гена ( Oudet C.,1992 ; Wapenaar M.C.,1988 ; Baldrich K.,1992 ; Grimm T.,1989 ).
В ряде случаев описаны транслокации ( Ray P.N.,1985 ; Meitinger T.,1988 ; Bodrug S.E.,1989 ; van Bakel I.,1995 ).
Спектр идентифицированных мутаций в гене дистрофина человека представлен в Таблице DMD del ; Таблице DMD m ; Таблице DMD sp.
Наличие специфичной мутации однозначно подтверждает диагноз и позволяет надежно выявлять носительниц мутации. Обнаружение мутации в клетках околоплодных вод либо в ворсинах хориона позволяет поставить диагноз пренатально. В семьях, где известные делеции или дупликации не выявлены, можно провести генодиагностику, исследовав наследование определенных вариантов полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
Надежным диагностическим методом является исследование дистрофина в мышечной ткани. Содержание и размер дистрофина определяют иммуноблоттингом. Кроме того, отсутствие или недостаточность дистрофина в сарколемме можно выявить методом иммуноцитохимического окрашивания с использованием антител к дистрофину. У носительниц мутации иногда можно обнаружить мозаицизм. В целом для диагностики носительства исследование дистрофина в мышечной ткани ненадежно.
