Транскрипционные факторы E2F/DP интегрируют пролиферативные сигналы
Пролиферативные сигналы индуцируют транскрипцию генов через различные пути внутриклеточной передачи сигналов ( рис.4КЕЛ )
Индукция факторами роста активирует путь передачи сигналов, зависящий от белка p21Ras , что приводит к активации белка с-Jun ( Albanese C., Johnson J., ea., 1995 ).
Индукция некоторыми факторами роста активирует также зависимый от митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) путь передачи сигналов , в результате чего активируются различные транскрипционные факторы и, в том числе, c-Ets-2 ( Albanese C., Johnson J., ea., 1995 ).
Кроме того, пролиферативные сигналы индуцируют транскрипцию генов других компонентов циклин-киназных комплексов ( рис.4КЕЛ ). Так, транскрипцию гена cdc2 индуцируют факторы Ets-2 ( Wen S.C., Ku D.H., ea., 1995 ) и c-Myb ( Ku D.H., Wen S.C., 1993 ), а также совместное действие белков Ras и c-Myc ( Born T.L., Frost J.A., ea., 1994 ).
Фактор c-Myc по-разному влияет на гены циклинов- индуцирует транскрипцию гена циклина Е , и репрессирует транскрипцию гена циклина D1 ( Jansen-Druerr P., Meichle A., ea., 1993 ).
Показано, что ген cdk2 индуцируется сывороточными факторами роста ( Shiffman D., Brooks E.E., ea., 1996 ).
Комплексы CуcD1/Cdk2, CycE/Cdk2, CycE/Cdk2 фосфорилируют белок pRB ( Sherr C.J.,1993 ) что препятствует его связыванию с факторами E2F . Появляются так называемые "свободные" E2F, которые активируют транскрипцию E2F зависимых генов , кодирующих ферменты и факторы репликации, репарации и гистоны.( Weinberg R.A.,1995 ). Автоактивация транскрипции гена E2F-1 значительно усиливает сигнал пролиферации ( рис.2КЕЛ ).
Существенно также, что повышенный уровень "свободного" фактора E2F-1 приводит к дополнительной стимуляции транскрипции генов циклинов и циклин-зависимых киназ , за счет его связывания с сайтами в промоторах этих генов ( рис.4КЕЛ ) ( Ohtani K., DeGregory J., ea., 1995 , Dalton S., 1992 , Yamamoto M., Yoshida M., ea., 1994 , Shimizu M., Ichikawa E., ea., 1995 ). В результате этого в рассматриваемой генной сети возникают дополнительные положительные связи, которые обеспечивают еще большую активацию транскрипционных факторов E2F.
Итак, активность и уровень транскрипционных факторов E2F определяется активностью циклин-киназных комплексов, а уровень белков, формирующих эти комплексы, определяется, в конечном счете, пролиферативными сигналами, которые подействовали на клетку. Следовательно, активность факторов E2F определяет интегральный ответ клетки на всю совокупность пролиферативных сигналов ( Johnson D.G., Ohtani K., ea., 1994 ).
В свою очередь, факторы E2F определяют уровень экспрессии генов, необходимых для осуществления центрального события клеточного цикла- репликации ДНК.
