Синдром резистентности к гормонам тиреоидным (0079)
В 70-е годы прошлого столетия было показано, что эффекты Т4 и Т3 опосредуются внутриклеточными рецепторами. Позднее идентифицировали гены рецепторов тиреоидных гормонов : протоонкоген c-erb Aальфа на 17-й хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb Абета на 3-й хромосоме (кодирующий рецептор типа бета). Затем установили, что ген c-erb Абета кодирует белок, связывающий Т4 и Т3 и обладающий высоким сродством к этим гормонам.
Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам . Известно три таких синдрома:
- Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных Т4 и Т3 в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам. Обычно при повышении уровней свободных Т4 и Т3 концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу отрицательной обратной связи). Однако при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам содержание ТТГ в сыворотке нормальное или увеличено и регулируется тиролиберином . Другие компоненты синдрома: низкорослость , зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно- двигательной системы и соматические аномалии. Резистентность органов-мишеней (костей, мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта : от нарушения внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило, аутосомно-доминантно. В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb Абета в последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий Т4 и Т3. Такие мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение уровня Т4 и Т3 обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях (т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).
- У большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых больных даже отмечается гипотиреоз . Напротив, при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам наблюдается тиреотоксикоз . Этот вариант заболевания наследуется, как правило, аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке. У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания Т3. Однако присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных рецепторов. По-видимому, развитие заболевания у этого больного было обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора Т4 и Т3, а каким-то другим генетическим дефектом.
- Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам , приводящая к гипотиреозу . Известен один случай: у больного после тиреоэктомии удавалось поддерживать эутиреоз только путем введения очень высоких доз лиотиронина ; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался . Причины и механизмы развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.
