Гормоны: молекулярные механизмы действия
За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов. Эти механизмы удобнее анализировать, объединив гормоны в следующие группы:
1 - полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы;
2 - стероидные гормоны, в том числе витамин D, и
3 - тироидные гормоны.
Полипептидные гормоны , катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их рецепторами приводит к активации аденилатциклазы . Это справедливо для бета-адренергических агонистов , глюкагона , АКТГ , гормонов гликопептидной группы ( ХГЧ , ФСГ , ТТГ , ЛГ) , некоторых рилизинг-гормонов ( ЛГ-РГ , ТРГ ), ПТГ , кальцитонина (вероятно), МСГ , вазопрессина ( АДГ ), фактора роста нервов ( ФРН ). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ . Как уже отмечалось, цАМФ активирует специфические протеинкиназы (называемые цАМФ-зависимыми протеинкиназами ) и фосфорилирующие различные белки в специфических местах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опосредуют затем гормональные эффекты.
Во многих случаях ближайшие этапы реакции между взаимодействием гормона с рецепторами клеточной поверхности и биологическим ответом клетки неизвестны. По-видимому, цАМФ не принимает участия в этих гормональных эффектах. Главными кандидатами на роль опосредующих факторов в этих случаях являются стимуляция гормонрецепторным комплексом других видов ферментной активности (других видов киназ , гуанилатциклазы , АДФ- рибозилирующей активности и др.) или ионных (например, кальциевых) потоков . К гормонам, действующим таким образом, относятся инсулин , соматомедины и близкие к ним факторы, такие, как активность, стимулирующая размножение клеток ( АСРК ) и неподавляемая инсулиноподобная активность ( НИПА ), другие факторы роста , такие, как эритропоэтин , фактор роста фибробластов ( ФРФ ), фактор роста эпидермиса ( ФРЭ ), группа гормонов СТГ ( СТГ , хорионический соматомаммотропин и пролактин ), альфа-адренергические агонисты , некоторые рилизинг-гормоны , такие, как соматостатин , а также окситоцин и ангиотензин .
Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов полипептидных гормонов и катехоламинов . Во-первых, гомологичный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувствительность клеток к нему. Как правило, это обуславливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих собственных рецепторов. Однако гормон может также снижать клеточную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрицательного типа регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы интеграции. Возможно, это может служить и способом защиты организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их продукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в некоторых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствительность к своему действия (например, ангио- тензин и надпочечники , пролактин и молочная железа ). Во-вторых, поверхностные гормонрецепторные комплексы могут подвергаться "интернализации" в пузырьках внутри клетки.
В отношении ЛПНП этот механизм оказывается существенным для ингибирования холестерином своего биосинтеза . После сплавления пузырьков с внутриклеточными лизосомами , содержащими ферменты, холестерин может отщепляться от "интернализированных" ЛПНП и в свободном виде действовать внутри клетки с помощью пока не выявленных рецепторов.
В отношении полипептидных гормонов и катехоламинов роль "интернализации" гормона неизвестна. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях "интернализация" не является обязательными условием гормонального эффекта (например, для гормонов, активирующих аденилатциклазу ); активно исследуется вопрос, не играет ли она роли в доставке гормона к внутриклеточным местам действия в других случаях. Однако "интернализация" может принимать участие в процессах деградации гормона и/или рецептора .
Стероидные гормоны , по крайней мере в большинстве случаев, действуют, очевидно, внутриклеточно. Они проникают в клетку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецепторами, которые по своей локализации могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецептором вызывает конформационные изменения последнего, позволяющие ему связываться с ядерным хроматином . Связавшись с хроматином, гормонрецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Механизм(ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транскрипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся специфических мРНК и обуславливают реакцию на стероидный гормон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент, принимающий участие в глюконеогенезе . Возможны также независимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ ), но их механизмы выяснены недостаточно.
Тироидные гормоны , по-видимому, также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хроматине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормонов, рецепторы тироидного гормона находятся в хроматине независимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3 ) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то неизвестным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, продукты трансляции которых и определяют реакцию на тироидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о возможности независимого от ядра действия тироидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.
Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тироидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно развиваются медленнее, нежели многие из тех, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.
