Лейкотриены: введение
Лейкотриены являются медиаторами аллергических и воспалительных процессов. Лейкоциты являются одним из главных источников лейкотриенов. При окислительном метаболизме AA под действием фермента 5-липоксигеназы образуется нестабильное соединение - лейкотриен A . Это промежуточное соединение является субстратом для двух различных ферментов: лейкотриен А-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы , дающих LT B4 и LT С . Далее под действием глутаминил-трансферазы LT С4 превращается в лейкотриен LT D . Затем лейкотриен LT D4 под действием пептидазы превращается в лейкотриен LT E . Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности
Лейкотриены образуются в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты путем действия 5-липоксигеназы ( EC 1.13.11.34 ), которая приводит к нестабильному лейкотриену А4 , содержащему аллильный эпоксид.
Этот промежуточный лейкотриен служит субстратом для двух различных специфических ферментов: лейкотриен А4-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы , которые катализируют образование лейкотриена В4 и цистеинил-лейкотриенов соответственно.
Название "лейкотриены" отражает их происхождение из клеток (лейкоциты - один из главных источников), а также наличие в структуре триеновой системы [ Samuelsson, В., Borgeat, P., ea., 1979 ].
Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности:
а) цистеинил-лейкотриены , а именно лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен Е4 , содержащие различные аминокислотные остатки, и
б) лейкотриен В4- дигидроксикислоту
Лейкотриены С4 и D4 являются активными контрактильными агентами гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, кроме того, они могут вызывать секрецию слизи и усиливать плазматическую эксудацию прямым воздействием на эндотелиальные клетки .
С другой стороны, лейкотриен В4 известен как активный хемокинетический и хемотактильный агент . Ряд опубликованных данных подчеркивает потенциальную роль лейкотриенов в воспалительных процессах , характерных для астмы и других патологических состояний. Эти активные липидные биоэффекторы синтезируются в ходе воспалительных реакций и их фармакологическая модуляция может существенно изменять клиническую картину, ассоциированную с различными воспалительными патологиями.
Синтез лейкотриенов в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE , фиксированными на поверхности этих клеток. При этом свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A4 , из которого затем образуется лейкотриен В4 . При конъюгации лейкотриена В4 с глутатионом образуется лейкотриен С4 . В дальнейшем лейкотриен С4 превращается в лейкотриен D4 , из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен Е4 ( рис. 2.3 ).
Лейкотриен В4 - первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты . Он вырабатывается тучными клетками, базофилами , нейтрофилами , лимфоцитами и моноцитами . Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа.
Лейкотриены С4, D4 и Е4 раньше объединяли под названием "медленно реагирующая субстанция анафилаксии", поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов С4 , D4 и Е4 , как и вдыхание гистамина , приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина , который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены С4, D4 и Е4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа.
Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов - монтелукаст и зафирлукаст .
