Цистеинил-лейкотриены (Cys-LT) : биологическая активность

Cys-LTs - LT C4 и LT D4 являются одними из наиболее активных бронхоконстрикторов , превосходя гистамин более чем в 10 000 раз по молярной активности. Они активны как на изолированных дыхательных путях человека [ Dahlen, S.-E., Hedqvist, P., ea., 1980 ], так и in vivo (см. обзор [ Dahlen S.-E. 1988 ]).

Правильная стереоконфигурация у атомов С-5 и С-6 существенна для спазмогенной активности, тогда как изменения хиральности цистеина или замена глицина на аланин относительно несущественны для этой активности [ Drazen, J.M., Lewis, R.A., ea., 1981 , Lewis, R.A., Lee, C.W., ea., 1983 ].

LT E4 несколько менее активен, чем LT C4 и LT D4 в этом отношении, однако была отмечена значительная гиперреакивность к LT E4 у астматиков [ Arm, J.P., O'Hickey, S.P., ea., 1990 ].

Кроме того, Cys-LTs могут вызывать секрецию бронхиальной слизи у человека, что может увеличивать обструкцию дыхательных путей при астме [ Coles, S.J., Neill, K.H., ea., 1983 , Marom, Z., Shelhamer, J.H., ea., 1982 ].

LT C4 и LT D4 вызывают сокращение гладких мышц препаратов как венозных, так и артериальных сосудов [ Hanna, C.J., Bach, M.K., ea., 1981 ] , Schellenberg, R.R., and Foster, A. 1984 , Michelassi, F., Landa, L., ea., 1982 , Roth, D.M., and Lefer, A.M. 1983 ], а биосинтез Cys-LTs путем кооперации нейтрофилов и эндотелиальных клеток приводит к значительному сокращению коронарных сосудов, сопровождающемуся функциональными и морфологическими изменениями препаратов изолированного сердца кролика [ Sala, A., Aliev, G.M., ea., 1996 ].

В изолированных легочных венах и легочных артериях человека LT D4 вызывает большее сокращение по сравнению с базальным тонусом мышц, однако расслабляет сосуды, предварительно сокращенные норадреналином , по механизму с участием окиси азота [ Ortiz, J.L., Gorenne, I., ea., 1995 ].

В микроциркуляции Cys-LTs стимулируют эксудацию плазмы путем прямого действия на эндотелиальные клетки [ Dahlen, S.-E., Bjork, J., ea., 1981 , Drazen, J.M., Austen, K.F., ea., 1980 ]. Интрадермальное введение LT C4 и LT D4 вызывает расширение сосудов у человека, но сокращение у морской свинки [ Williams, T.J., and Piper, P.J. 1980 ]. В последнем случае этот эффект может быть связан со вторичным образованием тромбоксана , что наблюдали при бронхоспазме in vivo и in vitro у этих животных [ Omini, C., Foico, G.C., ea., 1981 ]. 

Цистеинсодержащие лейкотриены способны оказывать влияние на состояние тонуса микрососудов, индуцируя транзиторную вазоконстрикцию артериол [ Dahlen, S.-E., Bjork, J.,ea., (1981) ].

Биологическое действие Cys-LTs осуществляется через специфические мембранные рецепторы. По крайней мере два различных типа рецепторов ( рецептор Cys-LT1 и рецептор Cys-LT2 ) были охарактеризованы фармакологически (см. обзор [ Metters, K.M. 1995 ]).

Было предположено существование рецептора Cys-LT3 , ответственного за эффекты, наблюдаемые в легких морской свинки [ Tudhope, S.R., Cuthbert. N.J., ea., 1994 ].

Антагонисты рецепторов , разработанные на основе структуры LT D4, в основном блокируют эффекты, опосредованные Cys-LT1-рецептором, который, по-видимому, ответствен за сокращение изолированных бронхов человека.

Активация Cys-LT1-рецептора, как полагают, связана с двумя типами G-белков (чувствительных и нечувствительных к действию коклюшного токсина) и вызывает мобилизацию внутриклеточного кальция различными способами [ Chan, C.C., Ecclestone, P., ea., 1994 , Howard, S., Chan-Yeung, M., ea, 1992] .

Ссылки: