Белки trxG: активаторы или антирепрессоры?
Еще одна важная проблема касается функциональных отношений между репрессорами PcG и активаторами trxG . Играют ли эти регуляторные белки независимые роли в активации и репрессии или же они функционируют в прямом противодействии, чтобы поддерживать наследуемое состояние? Генетические исследования показывают, что удаление комплексов PcG обычно реактивирует гены даже в отсутствие TRX и ASН1 ( Klymenko and Muller, 2004 ), что позволяет предположить, что белки trxG с активностью метилтрансферазы гистонов могут функционировать как антирепрессоры PcG в противоположность активаторам ( рис. 12.8 ).
И биохимические, и генетические анализы доказывают, что могут существовать прямые связи между функцией trxG и функцией PcG. Одно интересное свойство белков PcG заключается в том, что они способны репрессировать транскрипцию, когда оказываются вблизи практически любого гена, транскрибируемого РНК-полимеразой II. Члены trxG, играющие глобальную роль в транскрипции, - в том числе BRM , KIS и другие члены trxG, участвующие в ремоделинге хроматина, - оказываются таким образом превосходными кандидатами на роль прямых мишеней репрессоров PcG ( рис. 12.8 ). Один из главных комплексов PcG, комплекс PRC1 , блокирует функцию комплексов ремоделинга из семейства SWI/SNF , очевидно путем блокирования доступа этого комплекса к матрице ( Francis et al., 2001 ). Это согласуется с представлением о том, что один механизм репрессии PcG мог бы заключаться в том, чтобы предотвращать АТФ-зависимый ремоделинг членами trxG. Комплекс Brahma и PRC1 связывает, сверх того, тот факт, что оба они непосредственно взаимодействуют с белком Zeste - белком, играющим сложную роль в регулировании экспрессии генов у Drosophila, который мог бы способствовать прямым "переговорам" между этими двумя комплексами.
Вторым белком, связывающим белки PcG и белки trxG, является фактор GAGA , который кодируется геном Trithorax-like и который, таким образом, является членом trxG ( Farkas et al., 1994 ). Этот белок может функционировать в некоторых промоторах как сиквенс-специфичный активаторный белок, но и является также заметным членом группы белков, которые связываются с репрессивным элементом Polycomb ( PRE - Polycomb Repressive Element; глава RNAi и сборка гетерохроматина ). Нуклеотидные последовательности PRE управляют функцией PcG, и по крайней мере один PRE может действовать как модуль памяти, будучи присоединен к репортерному конструкту, что подчеркивает важность этих последовательностей. Нуклеотидные последовательности, связывающиеся с фактором GAGA, играют важную роль в функционировании PRE, и предполагается, что привязка белка GAGA к ДНК усиливает связывание и функционирование PRC1 ( Mahmoudi and Verrijzer, 2001 ). Таким образом, фактор GAGA мог бы играть ключевые роли в поддержании активации (через его активирующие транскрипцию свойства) и в поддержании репрессии (через взаимодействия с белками PcG ). Важная проблема для будущих исследований - понять, почему такие белки, как GAGA и Zeste оказываются взаимодействующими как с активирующей, так и с репрессирующей машинами, обеспечивающими поддержание состояния.
