Коллаген I: мутации
К настоящему моменту охарактеризовано почти 200 различных мутаций гена COL1A1 и гена COL1A2 , кодирующих цепи proальфа1(I) и proальфа2(I) проколлагена I-го типа [ Engel ea 1991 , Prockop ea 1990 , Kuivaniemi ea 1991 , Byers ea 1992 , Prockop ea 1992 , Kivirikko ea 1993 , Byers ea 1993 , Prockop ea 1994 ; подробности см. в ст. Kuivaniemi ea 1991 ].
Большинство данных мутаций идентифицированы у пациентов, страдающих osteogenesis imperfecta ( OI ), однако, они также были обнаружены у пациентов со сходными заболеваниями ( Табл. 2кол ).
Практически у всех страдающих OI пациентов имеются мутации коллагена I-го типа. Большинство мутаций представляют собою замещения пары нуклеотидов, превращающие глициновый кодон повторяющейся последовательности тройной спирали -Gly-X-Y- в кодон аминокислоты с большей боковой цепью [ Engel ea 1991 , Prockop ea 1990 , Kuivaniemi ea 1991 , Byers ea 1992 , Prockop ea 1992 , Kivirikko ea 1993 , Byers ea 1993 ].
Другие мутации включают делеции, инсерции, дефекты сплайсинга РНК, а также нулевые аллели. Нулевые аллели вызывают преимущественно маловыраженные формы OI типа I [ Willing ea 1992 ]. Инактивирующие аллели мутации сложно определить, но у четырех пациентов был обнаружен кодон терминации трансляции предшественника, вызывающий снижение уровня цитоплазматической мРНК (J. Korkko, P. Paassilta, J. Zhuang, H. Kuivaniemi, L. Ala-Kokko и др, в печати).
Мутации, приводящие к синтезу структурно измененных proальфа-цепей коллагена I-го типа вызывают, как правило, более тяжелые формы заболевания, нежели нулевые аллели [ Engel ea 1991 , Prockop ea 1990 , Kuivaniemi ea 1991 , Byers ea 1992 , Prockop ea 1992 , Kivirikko ea 1993 , Byers ea 1993 ].
Обычно включается один из двух молекулярных механизмов. Некоторые замещения консервативных остатков глицина прерывают "молниеподобную" структуру сворачивания тройной спирали и приводят к образованию бесструктурного коллагена, первоначально накапливающегося в фибробластах, а затем распадающегося. Эффекты мутаций усиливаются, поскольку как нормальная так и мутантная цепи, присутствующие в одной молекуле, распадаются в процессе, получившем название проколлагенового суицида или доминантного негативного эффекта [ Prockop ea 1990 , Kuivaniemi ea 1991 ; Prockop ea 1984 ).
Эффекты замещения других остатков глицина объясняются согласно последствиям их влияния на ядерный рост фибрилл коллагена . Одна из таких мутаций представляла собою гетерозиготное замещение цистеина на глицин в положении 748 цепи альфа1(I), приводящее к возникновению гибкого узла в тройной спирали [ Engel ea 1991 , Kuivaniemi ea 1991 , Vogel ea 1924 ].
Изучение образования фибрилл in vitro показало, что молекулы с цистеиновым узлом кополимеризуютсяв фибриллы с "нормальными" молекулами, однако, присутствие первых задерживало образование фибрилл, сокращало общее количество включенного в фибриллы коллагена и радикально изменяло морфологию фибрилл [ Kuivaniemi ea 1991 , Veis ea 1994 , Kadler ea 1991 ] ( Рис. 3кол ). Замещения других остатков глицина, не влияющие на фолдинг, оказывают сходное воздействие на сборку фибрилл [ Torre-Blanco ea 1992 , Lightwood ea 1992 , Romanic ea 1994 ].
При OI кости являются хрупкими частично ввиду существенного сокращения массы кости ( остеопения ).
Мутации коллагена I-го типа были также обнаружены у нескольких пациентов с незначительно выраженным OI, но страдающих остеопенией и с выявленными характерными для остеопороза переломами [ Kuivaniemi ea 1991 , Prockop ea 1992 , Kivirikko ea 1993 , Prockop ea 1994 , Spotila ea 1991 , Spotila ea 1994 ].
Согласно проведенным исследованиям, у 1-3% пациентов с остеопорозом имеется мутация либо по гену COL1A1 , либо по гену COL1A2 [ Spotila ea 1994 ].
Некоторые мутации генов коллагена I-го типа приводят к возникновению заболевания, известного как вариант EDS VII-го типа ( Табл. 2кол ). Мутации, вызывающие EDS VII, представляют собою либо мутации сплайсинга РНК, приводящие к исчезновению сайта расщепления N- пропептида (подтипы VIIA и VIIB), либо мутации, вызывающие снижение активности расщепляющего фермента, проколлаген-N-протеиназы (подтип VIIC).
