Генетика и рак: общие сведения
Раковые заболевания связаны с неконтролируемым размножением клеток опухоли. Поскольку потомки опухолевых клеток продолжают быстро размножаться, это значит, что они получили по наследству свойства клеток-предков. А это, в свою очередь, означает, что у раковых клеток изменен наследственный аппарат. Иными словами, у них возникли либо изменения в структуре ДНК, либо наследуемые нарушения регуляции работы генов.
Эти соображения привели к возникновению гипотезы, что рак развивается в результате мутации каких-то генов соматических клеток. В пользу данной гипотезы свидетельствует то, что многие мутагены являются одновременно и канцерогенами , т.е. веществами, вызывающими раковые заболевания.
С другой стороны, было показано, что ряд раковых заболеваний вызывается вирусами, которые встраиваются в ДНК соматических клеток. Такими хорошо изученными заболеваниями являются саркома Раусса , вызывающая опухоли у кур, рак молочной железы мышей и др. Вирусы, вызывающие рак, называются онкогенными вирусами . Среди онкогенных вирусов оказались вирусы, наследственной молекулой которых является РНК (их называют ретровирусами ). Было установлено, что и в этом случае на вирусной РНК с помощью особого фермента ревертазы синтезируется ДНК, которая встраивается в хромосому хозяина. Итак, вирусы, встроившиеся в хромосому, могут приводить к превращению здоровой клетки в раковую. В дальнейшем появилось предположение, что для возникновения рака существенен не весь геном вируса, а лишь один из его генов. Такой ген, вызывающий рак, назвали онкогеном .
Итак, существовали две основные конкурирующие гипотезы о причинах возникновения рака: мутационная и вирусная. Дальнейшие серьезные продвижения в понимании природы рака, которые позволили примирить эти гипотезы, произошли, начиная с 80-мидесятых годов ХХ столетия.
В 1978 г. был открыт первый онкоген, его назвали Src (Сарк - от слова "саркома"). Этот онкоген встраивается вместе с вирусом в клетки животных или человека (в культуре ткани). Белок, кодируемый этим геном (он оказался ферментом Src-протеинкиназой , действующим на тирозин), превращает нормальные клетки в раковые. В 1983 г. была определена последовательность нуклеотидов в гене Src и показано, что введение одного этого гена в культуру клеток превращает их в раковые. Итак, казалось бы, вирусная теория рака была доказана и победила другие теории его возникновения. Онкогенные вирусы, попадая в организм, приносят с собой онкогены, вызывающие рак.
Однако при изучении гена Src было обнаружено, что этот ген не играет никакой роли в жизни тех вирусов, которые его содержат. Если удалить Src, вирус продолжает нормально существовать и размножаться. Но тогда возник вопрос: откуда взялся у вирусов этот ненужный им ген? Ответ был получен в 1979-1981 гг., когда в нормальных клетках цыплят, крыс и человека обнаружили белок, кодируемый геном Src. Это показало, что в нормальных клетках человека и животных имеется ген Src. Вся ситуация оказалась совсем иной, чем представлялось до того. Дело не в том, что коварный вирус приносит в организм какой-то чужой онкоген и заражает человека. Выяснилось, что этот ген всегда есть в клетках человека. Вирус, встраиваясь в ДНК клетки-хозяина, иногда захватывает из этой клетки ее родной ген Src и уносит с собой. Но тогда возник новый вопрос: почему этот ген, имеющийся во всех нормальных клетках, не делает их раковыми, а тот же самый ген, когда его встраивает в ДНК вирус, оказывается онкогеном?
И эта загадка была решена. Оказалось, что в нормальных клетках ген Src "молчит", с него не считывается РНК и не синтезируется белок. Активность этого гена подавлена регуляторными механизмами нормальной клетки, а в клетке, в которую этот ген внесен вирусом, ген работает. Дело в том, что включение гена Src в геном вируса меняет регуляцию работы этого гена. В геноме вируса перед геном Src оказывается очень активный вирусный промотор , наличие которого и делает ген Src онкогеном.
Доказано это было следующим образом. Из нормальных клеток выделили их собственный ген Src, присоединили к нему вирусный промотор и ввели в нормальные клетки. Ген Src с вирусным промотором превратил эти клетки в раковые. Выяснилось, что рак могут вызывать и некоторые вирусы, которые не содержат онкогенов (сначала это казалось удивительным). Дело в том, что эти вирусы встраиваются в ДНК нормальных клеток перед такими генами, как Src. У вирусов имеется сильный промотор, который активирует ген Src, и в результате клетка становится раковой.
Помимо онкогена Src при изучении разных онкогенных вирусов было обнаружено несколько десятков онкогенов. Все они имеются и в нормальных клетках разных позвоночных. Возникает вопрос: какую же роль играют эти гены в организме животных?
В настоящее время показано, что часть таких генов играет важную роль во время эмбрионального развития, когда клетки должны часто делиться. По мере роста эмбриона регуляторные системы клетки блокируют работу этих генов и они становятся "молчащими". Если же они начинают активно работать в каких-то клетках взрослого организма, то это ведет к возникновению рака.
Вернемся к мутационной гипотезе возникновения рака. После того, как было выяснено, что в геноме нормальных клеток имеются заблокированные гены, которые могут вызывать рак, стало понятно, каким образом действуют разные канцерогены. Таких путей действия канцерогенов оказалось много. Например, если возникнет мутация в регуляторных генах, которые подавляют активность онкогенов, начнут вырабатываться белки, кодируемые онкогенами, и клетка станет раковой.
Другой пример. Было обнаружено, что кусок хромосомы, содержащий ген Src, может отломаться, и присоединиться к другой хромосоме так, что около гена Src окажется чужой промотор. В результате этой хромосомной мутации клетка становится раковой, и именно таков способ возникновения нескольких раковых заболеваний. Оказалось, например, что рак лимфатической системы связан с переносом кусочка 8-й хромосомы на 14-ю. А один из видов рака крови вызывается переносом кусочка 9-й хромосомы, в котором находится онкоген myc , на 22-ю хромосому, в которой имеется сильный промотор.
Сейчас показано, что некоторые саркомы и лейкемии человека вызываются вирусами, а другие виды рака возникают в результате мутаций, в частности под действием канцерогенов.
Постепенное выяснение механизма возникновения раковых заболеваний помогает в поисках способов их лечения.
