OK-Гены (гены "общего контроля", caretakers)
Гены-супрессоры опухолевого роста можно подразделить на две большие группы по занимаемому ими месту в системе функционирования эукариотической клетки. В рамках предложенной Кинзлером и Фогельштайном концепции гены-супрессоры предложено разделять на две группы: гены первой группы получили название "хранителей клеточного цикла" (ХКЦ, gatekeepers) , а гены второй - "общего контроля" (ОК, caretakers) ( Баранова, Янковский, 1998 ).
Гены - "хранители клеточного цикла" напрямую вовлечены в его регуляцию. Их белковые продукты способны сдерживать опухолевую прогрессию, ингибируя процессы, связанные с делением клетки. Дефекты "генов общего контроля" приводят к повышению нестабильности генома, увеличению частоты возникновения мутаций, и, следовательно, к повышению вероятности повреждения генов, в том числе и "хранителей клеточного цикла". К группе "хранителей клеточного цикла" (ХКЦ) относят такие гены как ген Rb1 ( ретинобластома ), ген WT1 ( опухоль Вильмса ), NF1 ( нейрофиброматоз типа I ), а также гены, способствующие образованию клеточных контактов, и другие. Если унаследована поврежденная копия гена ХКЦ, образование опухоли может быть инициировано соматической мутацией в неповрежденном аллеле. Поэтому в случае наследственных форм опухолей, когда имеется герминальная мутация , для начала заболевания необходимо всего одно соматическое мутационное событие - повреждение единственного функционального аллеля. Спорадические случаи возникновения опухоли того же типа требуют двух независимых мутационных событий в обоих аллелях. В итоге, для носителей мутантного аллеля вероятность развития данного типа опухоли значительно выше, чем в среднем по популяции.
Инактивация генов "общего контроля" (ОК) приводит к дестабилизации генома - повышается вероятность мутации генов ХКЦ. Дефект последних приводит к появлению опухоли. На фоне поврежденного гена ОК продолжается накопление мутаций, инактивирующих другие супрессоры первой или второй группы, что приводит к быстрому росту опухоли. При семейных случаях развития некоторых видов рака, мутация в одном из аллелей соответствующего гена ОК может быть унаследована от родителей. Для инициации опухолевого процесса требуется соматическая мутация второго аллеля, а также инактивация обоих аллелей какого-либо гена ХКЦ.
Таким образом, для развития опухоли в семейном случае необходимы три независимых мутационных события. Поэтому риск развития опухоли для носителей наследственной мутации гена ОК на порядок меньше, чем риск для носителя поврежденного аллеля гена ХКЦ. Спорадические опухоли обусловлены соматическими мутациями генов ОК. Они встречаются редко и для их возникновения и развития необходимо четыре независимых мутации. Примерами генов ОК служат гены, ответственные за развитие наследуемого неполипозного рака кишечника - ген MSH-2 и ген MLH-1 . Также к этой группе можно отнести широкоизвестный ген-супрессор - р53 , мутации или делеции которого наблюдаются примерно в 50% всех злокачественных заболеваний.
