BRCA-Гены
Идентифицированы гены, врожденные мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. К таким генам относятся гены BRCA1, BRCA2, наследуемые повреждения которых повышают риск развития ряда форм рака.
Гены BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолевого роста и относятся к группе ОК (генов "общего контроля"). Эти гены отвечают за развитие некоторых форм рака молочной железы . Мутации одного из этих генов (BRCA1) наблюдаются в 5-10% всех опухолей данного типа, однако, в их фенотипическом проявлении имеются некоторые различия. Так, мутации гена BRCA2 (но не BRCA1) связаны с повышенным риском развития рака молочной железы , а для носителей аберрантного аллеля BRCA1 значительно повышена вероятность развития рака яичников и в меньшей степени рака простаты и рака кишечника ( Ford et al. 1994 ).
Продукты обоих генов способны взаимодействовать с белком RAD51 , являющимся гомологом бактериального белка RecA , основного белка системы репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Для продуктов BRCA1 и RAD51 показана совместная локализация в составе синаптонемальных комплексов мейотических хромосом. Эмбриональные и трофобластные клетки, дефектные по экспрессии BRCA2, сверхчувствительны к ионизирующей радиации. Эти данные говорят о том, что нарушения репарационного пути BRCA/RAD51 могут вести к увеличению нестабильности генома.
Оба гена играют важную роль в процессах эмбрионального развития. Мыши, у которых инактивированы обе копии гена - гомолога BRCA1 либо BRCA2, гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития, при этом носители гемизиготной мутации развиваются нормально.
Таким образом, отсутствие экспрессии этих генов-супрессоров ведет скорее к клеточной смерти, чем усиленной пролиферации клеток. Очевидно, существуют механизмы, непосредственно перед клеточным делением отслеживающие, прошла ли репарация имеющихся повреждений ДНК, и в случае нарушения системы репарации, останавливающие деление или даже направляющие клетку к гибели путем апоптоза .
Не исключено, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 могут приводить к образованию опухолей не только описанным выше путем.
Оба белка достаточно велики - 1863 аминокислотных остатков в продукте гена BRCA1 и 3418 - в BRCA2 и могут содержать домены, нужные для выполнения других функций, не связанных с репарацией ДНК. Так, найдена гомология между третьим экзоном гена BRCA2 и активационным доменом c-Jun , содержащим сайт для JNK-киназы. Способность этого домена белка BRCA1 к активации транскрипции подтверждена экспериментально.
Не менее важно, что происходящая в пределах третьего экзона замена Tyr на Cys, приводящая к нарушению способности активировать транскрипцию, наблюдалась в нескольких семейных случаях развития рака молочной железы .
По соседству с активационным доменом в белке BRCA2 расположены два домена, способных ингибировать активаторную функцию этого белка. Подобный тип регуляции показан для нескольких транскрипционных факторов, в том числе для белка c-Fos . Возможно, что в случае этого белка его транскрипционная активность запускается после его стимуляции с помощью JNK-подобной киназы.
Домен, способный к активации транскрипции, содержится и в составе BRCA1. Обнаружено также связывание белка BRCA1 in vivo с ранее неизвестным белком BARD1 , содержащим, как и BRCA1, обогащенный цистеином RING-домен . Миссенс-мутации , выявленные в некоторых семейных случаях развития рака молочной железы, нарушают это взаимодействие, что говорит о том, что белок BARD1 также может быть вовлечен в опухолевый процесс.
