Нейротоксическое действие возбуждающих медиаторов
Чрезмерная стимуляция рецепторов возбуждающих аминокислотных медиаторов может привести к гибели нейронов . Прямым доказательством роли таких медиаторов в патогенезе ряда нервных болезней стало обнаружение нейротоксического действия домоиковой кислоты - мощного стимулятора глутаматных рецепторов каинатного подтипа. Употребление в пищу мидий , содержащих домоиковую кислоту , может вызвать энцефалопатию со сложными парциальными припадками и расстройствами памяти , морфологически характеризующуюся гибелью нейронов гиппокампа .
О роли нейротоксического действия возбуждающих аминокислотных медиаторов в патогенезе гипоксически-ишемической энцефалопатии свидетельствуют и экспериментальные данные. У животных с экспериментальным инсультом повышено содержание глутамата во внеклеточной жидкости, а разрушение глутаматергических структур либо введение антагонистов глутаматных рецепторов уменьшают повреждение нейронов . Распределение чувствительных к ишемии клеток почти совпадает с распределением глутаматных NMDA-рецепторов (исключением являются клетки Пуркинье коры мозжечка, чувствительные к ишемии, но не несущие NMDA-рецепторов ). Введение блокаторов глутаматных NMDA-рецепторов (как конкурентного, так и неконкурентного действия) позволяет предупредить очаговый инфаркт мозга . При распространенной гипоксически-ишемической энцефалопатии активируются другие глутаматные рецепторы , специфичные к AMPA и к каиновой кислоте ( AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы ). Их блокаторы также, видимо, оказывают защитное действие. Кроме того, блокаторы NMDA-рецепторов уменьшают гипогликемическую энцефалопатию .
Под действием возбуждающих медиаторов в клетку входит кальций , который в основном накапливается не в цитоплазме, а в митохондриях . Повышенное содержание кальция в митохондриях ведет к образованию свободных радикалов , активации протеинкиназ, фосфолипаз, NO-синтазы, протеаз и эндонуклеаз, а также подавляет синтез белка. В результате активации NO-синтазы образуется окись азота (NO) , при взаимодействии с супероксидным радикалом превращающаяся в пероксинитрит (ONOO) , оказывающий прямое повреждающее действие на нейроны . Мыши с инактивированным геном NO-синтазы или с мутациями, усиливающими действие супероксиддисмутазы, устойчивы к очаговой ишемии мозга.
СОД митохондриальная: роль в
окислительном стрессе и развитии БДН
